- Expliquer pourquoi la dose atteinte est un indicateur de qualité de soin et non un détail de prescription, et définir l'inertie thérapeutique
- Interpréter les données des registres, dont le registre local de 385 patients, et le rapport entre sous-dosage et contre-indications documentées
- Énoncer les cinq indicateurs de qualité de la prise en charge de l'insuffisance cardiaque
- Restituer les doses de départ et les doses cibles des quatre piliers et des traitements adjuvants, et identifier la seule classe qui ne se titre pas
- Justifier la notion de dose cible par les essais de relation dose-effet (ATLAS, HEAAL, MOCHA) et distinguer dose cible et dose maximale tolérée
- Construire un calendrier de titration après hospitalisation selon la stratégie de classe I issue de STRONG-HF : visites, contrôles biologiques et objectifs de dose
- Énoncer les garde-fous cliniques et biologiques qui autorisent ou suspendent une montée de dose
- Décider de l'ordre d'introduction des quatre piliers selon le profil tensionnel, rythmique et rénal du patient
- Argumenter le maintien du bêtabloquant pendant une décompensation et en préciser les limites hémodynamiques
- Identifier les trois situations où la titration coince et énoncer les quatre critères objectifs d'échec de l'optimisation
- Énoncer les contre-indications réelles des quatre piliers et les associations formellement interdites entre bloqueurs du système rénine-angiotensine
- Adapter la conduite devant une hyperkaliémie selon le seuil atteint et reconnaître les situations où l'objectif de titration doit être révisé (sujet âgé fragile, fin de vie)
1. Une dose n’est pas un détail de prescription
Le traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite est l’un des mieux codifiés de toute la médecine : quatre classes, quatre recommandations de classe I, un algorithme régulièrement révisé par la Société européenne de cardiologie. Et pourtant la mortalité reste de l’ordre de 50 % à cinq ans, tous stades confondus, avec un taux d’hospitalisation élevé, chaque séjour dégradant la qualité de vie et aggravant le pronostic. L’écart entre ce que la science autorise et ce que le patient reçoit ne tient presque jamais au choix des molécules. Il tient à leur dose.
Ce cours ne réexplique donc aucune classe médicamenteuse — la pharmacologie et les essais fondateurs des bloqueurs du système rénine-angiotensine, des bêtabloquants et des antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes font l’objet de cours dédiés de cette discipline : le cours 46, Bloquer le système rénine-angiotensine dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite : des essais fondateurs à la dose cible ; le cours 47, Les bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection réduite : du rationnel à la titration ; le cours 48, Les antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes dans l'insuffisance cardiaque à fraction d'éjection altérée. Il enseigne la stratégie de mise en œuvre : comment on passe d’une ordonnance juste sur le papier à un patient réellement traité à la dose qui a fait la preuve de son efficacité.
Le principe qui commande tout le reste tient en une phrase : à chaque étape de l’algorithme, le cardiologue doit chercher à atteindre la dose cible de chaque classe, car il est démontré que la non-atteinte de la dose cible est associée à un moins bon pronostic. Ce n’est pas une exhortation morale mais un résultat d’essais et de registres : la dose atteinte est un indicateur de qualité de soin, au même titre qu’une fraction d’éjection.
1.1. Cinq indicateurs pour juger une prise en charge
La qualité de la prise en charge d’un insuffisant cardiaque ne se juge pas à l’élégance de l’ordonnance de sortie, mais à cinq indicateurs mesurables : le nombre de réhospitalisations à un an et le délai jusqu’à la première ; l’intervalle entre la sortie et le premier contact médical ; le pourcentage de patients bénéficiant d’une réadaptation cardiaque ; la mortalité ; le nombre de consultations du suivi. Trois de ces cinq indicateurs mesurent un rythme : la fréquence à laquelle on revoit le patient. Ce n’est pas un hasard — un traitement de l’insuffisance cardiaque ne se prescrit pas, il se construit sur plusieurs visites, et un patient que l’on ne revoit pas est un patient que l’on ne titre pas.
1.2. Ce que montrent les registres : le sous-dosage est la règle
Le registre local présenté au Certificat d’études complémentaires de Sousse a inclus 385 patients et comparé, pour chaque classe, la proportion de patients recevant une dose nulle, intermédiaire ou cible, à l’entrée à l’hôpital, à la sortie, puis à distance. Le résultat est celui de tous les registres du monde : la dose cible est l’exception, la dose intermédiaire est la règle, et le passage à l’hôpital corrige peu le sous-dosage — quand il ne le pérennise pas, la dose de sortie devenant, par simple reconduction, la dose définitive.
| Source | Population | Ce qu’elle montre |
|---|---|---|
| Registre local (CEC Sousse) | 385 patients | Faible proportion de patients à la dose cible, à l’entrée comme à distance |
| CHAMP-HF | Ambulatoires à fraction d’éjection réduite | Environ 1 % des patients reçoivent simultanément la dose cible des trois classes alors disponibles |
| QUALIFY | Registre international, suivi de 6 mois | Une minorité atteint 100 % des doses recommandées ; la bonne adhérence aux doses est associée à moins de décès et de réhospitalisations |
| BIOSTAT-CHF | Cohorte en cours de titration | Ne pas atteindre 50 % de la dose cible d’inhibiteur de l’enzyme de conversion et de bêtabloquant identifie le pronostic le plus défavorable |
| Étude citée dans le document source | Ensemble des patients étudiés | 75 % de sous-dosage alors que, dans l’ensemble de la population étudiée, moins de 2 % avaient une contre-indication documentée |
Arrêtons-nous sur la dernière ligne. Soixante-quinze pour cent de sous-dosage contre moins de deux pour cent de contre-indications : le rapport est de l’ordre de quarante contre un. Pour un patient qui ne peut pas recevoir la dose cible, il y en a environ quarante qui pourraient la recevoir et ne la reçoivent pas. Le facteur limitant n’est donc ni la maladie, ni la tolérance, ni la pression artérielle du patient. Le facteur limitant est le prescripteur. Une précision d’honnêteté intellectuelle : ce couple de chiffres provient d’une étude citée dans le document source, et non de l’ensemble des registres. Le chiffre des grands registres est différent et plus sévère encore — dans CHAMP-HF, environ 1 % des patients seulement sont simultanément à la dose cible des trois classes titrables.
1.3. Optimiser, c’est aussi éviter une fausse insuffisance cardiaque avancée
Seconde raison d’exiger la dose cible : la définition même de l’insuffisance cardiaque avancée intègre le fait que les patients restent symptomatiques malgré une optimisation thérapeutique. Un patient jamais optimisé ne peut donc pas être déclaré avancé — il n’est qu’insuffisamment traité. La nuance est lourde, puisque de l’étiquette découlent les inotropes, l’assistance circulatoire, la transplantation ou le traitement palliatif. Les critères formels relèvent du bloc consacré à la suppléance (cours 56 de cette discipline, Assistance circulatoire de courte durée : contre-pulsion aortique, ECMO et pompe micro-axiale intraventriculaire, et cours 60, La transplantation cardiaque : qui inscrire, qui récuser, quel greffon accepter) ; nous n’en retiendrons ici que la charnière, à la section 9.
2. Dose de départ, dose cible : l’outil de travail
2.1. D’où vient la dose cible ?
La dose cible n’est ni une dose maximale théorique, ni la plus forte que le patient puisse avaler sans se plaindre. C’est la dose visée et évaluée par le protocole des essais qui ont démontré le bénéfice sur la mortalité ou les hospitalisations. Attention à la nuance, elle est constamment escamotée : la dose visée n’est pas la dose moyenne réellement reçue par les patients de l’essai, toujours inférieure — dans CIBIS-II, la cible du bisoprolol était de 10 mg et la dose moyenne atteinte d’environ 7,5 mg. Définir la cible comme une moyenne observée reviendrait à légitimer le sous-dosage : l’objectif reste la dose du protocole. La conséquence est implacable : en prescrivant la moitié de cette dose, vous ne prescrivez pas un traitement légèrement moins efficace — vous prescrivez un traitement qui n’a jamais été testé.
Trois essais démontrent une relation dose-effet. ATLAS (1999) a comparé, chez plus de 3 000 patients, le lisinopril à forte dose (32,5 à 35 mg/j) à la faible dose (2,5 à 5 mg/j) : mortalité totale réduite de 8 % sans atteindre la signification, mais critère combiné décès ou hospitalisation réduit de 12 %, avec environ un quart d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque en moins. HEAAL (2009) a montré la supériorité du losartan 150 mg sur 50 mg chez des patients intolérants aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion. MOCHA (1996) a établi, pour le carvédilol, un effet dose-dépendant sur la fraction d’éjection et sur la mortalité selon trois paliers. La leçon commune : le bénéfice n’est pas dans la boîte, il est dans le milligramme. Prescrire du ramipril à 2,5 mg chez un patient qui tolérerait 10 mg, ce n’est pas « avoir mis un inhibiteur de l’enzyme de conversion » : c’est en avoir mis un quart.
2.2. Le tableau des doses
Voici l’outil que vous devez pouvoir reconstituer de mémoire. Les doses sont celles des recommandations européennes de 2021 et de leur mise à jour ciblée de 2023.
| Classe | Molécule | Dose de départ | Dose cible |
|---|---|---|---|
| Inhibiteurs de l’enzyme de conversion | Captopril | 6,25 mg × 3/j | 50 mg × 3/j |
| Énalapril | 2,5 mg × 2/j | 10 à 20 mg × 2/j | |
| Lisinopril | 2,5 à 5 mg/j | 20 à 35 mg/j | |
| Ramipril | 2,5 mg/j | 10 mg/j | |
| Trandolapril | 0,5 mg/j | 4 mg/j | |
| Inhibiteur de la néprilysine et des récepteurs de l’angiotensine | Sacubitril-valsartan | 24/26 à 49/51 mg × 2/j | 97/103 mg × 2/j |
| Antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II | Candésartan | 4 à 8 mg/j | 32 mg/j |
| Valsartan | 40 mg × 2/j | 160 mg × 2/j | |
| Losartan | 50 mg/j | 150 mg/j | |
| Bêtabloquants | Bisoprolol | 1,25 mg/j | 10 mg/j |
| Carvédilol | 3,125 mg × 2/j | 25 mg × 2/j (50 mg × 2/j si poids > 85 kg) | |
| Succinate de métoprolol (libération prolongée) | 12,5 à 25 mg/j | 200 mg/j | |
| Nébivolol | 1,25 mg/j | 10 mg/j | |
| Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes | Spironolactone | 25 mg/j (12,5 mg si fonction rénale altérée) | 50 mg/j |
| Éplérénone | 25 mg/j | 50 mg/j | |
| Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 | Dapagliflozine ou empagliflozine | 10 mg/j — dose unique, aucune titration | |
| Inhibiteur du courant If | Ivabradine | 5 mg × 2/j (2,5 mg × 2/j après 75 ans) | 7,5 mg × 2/j |
| Stimulateur de la guanylate cyclase soluble | Vériciguat | 2,5 mg/j | 10 mg/j |
| Association vasodilatatrice | Hydralazine + dinitrate d’isosorbide | 37,5 + 20 mg × 3/j | 75 + 40 mg × 3/j |
| Digitalique | Digoxine | Pas de dose cible : posologie adaptée au poids, à l’âge et à la fonction rénale, guidée par une digoxinémie basse (0,5 à 0,9 ng/mL) | |
2.3. La classe qui échappe à la titration
Une seule ligne du tableau n’a pas de colonne de titration : celle des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2. Dapagliflozine et empagliflozine s’administrent à 10 mg par jour d’emblée : la dose de départ est la dose cible. Aubaine stratégique — le patient chez qui vous introduisez cette classe est immédiatement à la dose des essais, et le sous-dosage n’y est jamais invocable. Les conditions retenues dans le document source sont : stade NYHA ≥ II, fraction d’éjection < 40 %, débit de filtration glomérulaire > 25 mL/min/1,73 m². Deux réserves indispensables. D’abord, cette restriction à une fraction d’éjection inférieure à 40 % est celle de 2021 : depuis la mise à jour ciblée de 2023, les inhibiteurs du cotransporteur sont recommandés en classe I quelle que soit la fraction d’éjection, y compris modérément réduite et préservée. Réserver cette classe aux fractions d’éjection basses reviendrait aujourd’hui à priver de traitement une large part des insuffisants cardiaques. Ensuite, le seuil rénal n’est pas commun aux deux molécules : débit de filtration ≥ 25 mL/min/1,73 m² pour la dapagliflozine, ≥ 20 pour l’empagliflozine. Ces molécules sont aussi indiquées chez le diabétique de type 2 insuffisant cardiaque, mais retenez que le bénéfice sur l’insuffisance cardiaque est indépendant du statut diabétique.
2.4. Les vraies contre-indications, celles qu’il faut savoir chercher
Affirmer que moins de 2 % des patients ont une contre-indication documentée n’a de sens que si l’on sait lesquelles chercher. Les voici, classe par classe. Tout ce qui n’y figure pas — un âge élevé, une pression basse bien tolérée, une créatinine un peu haute, une kaliémie à 4,9 mmol/L — n’est pas une contre-indication mais une précaution de titration.
| Classe | Contre-indications | Précautions et surveillance |
|---|---|---|
| Bloqueurs du système rénine-angiotensine (inhibiteur de l’enzyme de conversion, antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II, sacubitril-valsartan) | Antécédent d’angio-œdème (contre-indication définitive aux inhibiteurs de l’enzyme de conversion et au sacubitril-valsartan) ; sténose bilatérale des artères rénales ; grossesse et allaitement ; kaliémie > 5,5 mmol/L ou hypotension symptomatique avant l’initiation ; association d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion et du sacubitril-valsartan, et triple inhibition du système rénine-angiotensine | Kaliémie et créatinine avant, puis 1 à 2 semaines après chaque palier ; délai de 36 heures pour le relais vers le sacubitril-valsartan |
| Bêtabloquants | Bloc auriculo-ventriculaire du 2ᵉ ou du 3ᵉ degré non appareillé ; bradycardie sévère symptomatique ou maladie du sinus non appareillée ; asthme sévère non contrôlé ; choc cardiogénique, bas débit, recours aux inotropes | L’asthme léger à modéré et la bronchopneumopathie chronique obstructive ne sont pas des contre-indications : on utilise un bêtabloquant cardiosélectif (bisoprolol, nébivolol, succinate de métoprolol) à faible dose, sous surveillance du débit expiratoire de pointe. L’artériopathie des membres inférieurs et le diabète ne le sont pas davantage |
| Antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes | Kaliémie > 5,0 mmol/L avant l’initiation ; débit de filtration glomérulaire < 30 mL/min/1,73 m² ; grossesse ; maladie d’Addison | Kaliémie et créatinine à 1 semaine, 4 semaines, puis à chaque palier ; gynécomastie douloureuse sous spironolactone : passer à l’éplérénone plutôt qu’arrêter la classe |
| Inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 | Antécédent d’acidocétose diabétique ; diabète de type 1 (hors avis spécialisé) ; grossesse et allaitement ; débit de filtration inférieur au seuil de la molécule (25 pour la dapagliflozine, 20 pour l’empagliflozine) | Acidocétose euglycémique ; suspension en cas de jeûne, de chirurgie ou d’infection intercurrente ; mycoses génitales ; baisse initiale attendue et réversible du débit de filtration ; réduction de l’insuline et des sulfamides hypoglycémiants |
3. Le calendrier : la fenêtre des six semaines après l’hospitalisation
3.1. L’ancien rythme et pourquoi il échoue
La titration classique repose sur une règle simple : doubler la dose toutes les deux semaines jusqu’à la dose cible, ce qui mène à la dose cible d’une classe en six à huit semaines. Le problème n’est pas la règle mais le rythme réel des consultations : plusieurs semaines entre la sortie et le premier contact médical, deux à trois mois entre deux visites de suivi. Avec une consultation trimestrielle et un doublement par consultation, il faut plus d’un an pour atteindre la dose cible de trois classes — et le patient aura, entre-temps, une forte probabilité d’être réhospitalisé. Or les mois qui suivent une hospitalisation sont précisément ceux où le risque est maximal : c’est la phase vulnérable, où se concentrent réhospitalisations et décès. Titrer lentement, c’est consacrer sa lenteur au moment exact où le patient a le plus besoin d’être traité.
3.2. STRONG-HF : la démonstration
L’essai STRONG-HF (2022) a randomisé plus de mille patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aiguë entre une prise en charge habituelle et une prise en charge de haute intensité : introduire les traitements avant la sortie, à environ la moitié de la dose optimale, puis atteindre 100 % des doses optimales en deux semaines, avec des visites rapprochées et des contrôles biologiques systématiques pendant six semaines.
Une précision que l’on escamote souvent. L’essai a titré trois classes : bloqueur du système rénine-angiotensine ou sacubitril-valsartan, bêtabloquant, antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes. L’inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2 ne faisait pas partie de la stratégie randomisée — très peu de patients en recevaient, l’essai ayant été conduit avant la généralisation de cette classe. Appliquer aujourd’hui le même calendrier aux quatre piliers est une extrapolation légitime et universellement pratiquée, mais il faut savoir que c’en est une : à l’oral, ne dites pas que STRONG-HF a titré quatre classes. Dites que STRONG-HF a titré trois classes et que la quatrième, qui ne se titre pas, s’introduit d’emblée à sa dose définitive.
Le critère principal — décès toutes causes ou réhospitalisation pour insuffisance cardiaque à 180 jours — était réduit d’environ un tiers en valeur relative, soit une réduction absolue de l’ordre de huit points de pourcentage : un nombre de sujets à traiter d’une douzaine, ce qui place cette stratégie d’organisation au niveau des meilleures stratégies médicamenteuses. La qualité de vie était améliorée ; les effets indésirables non graves étaient plus fréquents dans le groupe intensif, mais non les événements graves ni les décès. Conséquence : la mise à jour ciblée des recommandations européennes de 2023 érige en recommandation de classe I la stratégie intensive d’initiation et de titration rapide des traitements de fond avant la sortie et lors de visites fréquentes durant les six semaines suivant une hospitalisation.
| Moment | Ce que l’on fait | Ce que l’on contrôle |
|---|---|---|
| Avant la sortie | Les trois classes titrables à environ la moitié de la dose optimale (comme dans l’essai) et l’inhibiteur du cotransporteur d’emblée à 10 mg, patient décongestionné et sans inotrope | Pression, fréquence, poids, kaliémie, créatinine, peptides natriurétiques de référence |
| Semaine 1 (J+7) | Évaluation clinique et première montée de dose | Congestion, pression, fréquence, kaliémie, créatinine, peptides natriurétiques |
| Semaine 2 (J+14) | Deuxième montée : objectif 100 % des doses optimales | Mêmes paramètres cliniques et biologiques |
| Semaine 3 | Visite de sécurité : tolérance de la dose pleine | Tolérance, kaliémie, créatinine |
| Semaine 6 | Consolidation ; retour du diurétique à sa dose minimale efficace | Congestion résiduelle, biologie, peptides natriurétiques |
| Puis | Suivi à 3 et 6 mois ; fraction d’éjection réévaluée après 3 mois de traitement optimal | Fraction d’éjection, symptômes, indication de défibrillateur ou de resynchronisation |
3.3. Ce que l’on accepte de tolérer pour tenir ce calendrier
Une titration rapide n’est possible que si l’on s’est mis d’accord à l’avance sur ce qui est acceptable. Les garde-fous employés dans l’essai font un excellent aide-mémoire de consultation.
| Paramètre | On monte si | On suspend si | Ce qui n’est pas une raison de suspendre |
|---|---|---|---|
| Pression artérielle systolique | ≥ 95 mmHg sans symptôme (le seuil de 100 mmHg est celui exigé pour initier le sacubitril-valsartan au décours d’un épisode aigu, non pour poursuivre une titration) | < 95 mmHg ou hypotension symptomatique | Un chiffre bas bien toléré : patient lucide, extrémités chaudes, diurèse conservée |
| Fréquence cardiaque | ≥ 55 à 60 batt/min | < 55 batt/min, bradycardie symptomatique, bloc auriculo-ventriculaire de haut degré | 58 batt/min sans symptôme sous bêtabloquant : c’est l’effet recherché |
| Kaliémie | ≤ 5,0 mmol/L | > 5,0 mmol/L : on suspend la montée de dose, sans rien arrêter. 5,5 à 5,9 mmol/L : on réduit l’antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes de moitié, après avoir contrôlé la mesure et supprimé les apports cachés. ≥ 6,0 mmol/L : on arrête l’antagoniste, on fait un électrocardiogramme et on prend en charge l’hyperkaliémie menaçante | Une kaliémie à 4,8 mmol/L |
| Fonction rénale | Débit de filtration > 30 mL/min/1,73 m² (> 25 pour l’inhibiteur du cotransporteur) | Chute du débit de filtration de plus de 30 à 50 %, ou passage sous 30 mL/min/1,73 m² | Une hausse initiale de créatinine de 20 à 30 %, attendue et réversible (voir le syndrome cardio-rénal) |
| Congestion | Patient sec ou en voie de décongestion | Congestion persistante : on décongestionne d’abord | Un œdème résiduel isolé des chevilles si le poids et les peptides natriurétiques baissent |
4. Dans quel ordre introduire les quatre piliers ?
Pendant vingt ans l’enseignement a été séquentiel : inhibiteur de l’enzyme de conversion à dose cible, puis bêtabloquant à dose cible, puis antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes si le patient restait symptomatique. Cette séquence reproduisait l’ordre historique des essais, non une nécessité biologique, et son défaut est arithmétique : à six ou huit semaines par classe, attendre la dose cible de l’une pour introduire la suivante coûte six mois pour trois piliers.
La stratégie moderne est différente : introduire les quatre classes à faible dose, rapidement, puis les monter ensemble. Trois arguments la soutiennent. Les bénéfices sont d’abord additifs et précoces : l’analyse de Vaduganathan et de ses collaborateurs (2020) estime qu’un traitement complet par les quatre piliers, comparé à l’association classique inhibiteur de l’enzyme de conversion plus bêtabloquant, procure plusieurs années de survie sans événement supplémentaires, et d’autant plus que le patient est jeune. Ensuite, la courbe dose-effet de chaque classe est la plus raide dans sa partie basse : les premiers milligrammes apportent une grande part du bénéfice. Enfin, une petite dose de quatre classes est souvent mieux tolérée sur le plan tensionnel qu’une dose maximale d’une seule. Aucune recommandation n’impose aujourd’hui un ordre unique : ce qui est imposé, c’est le résultat à quatre à six semaines, les quatre classes présentes, chacune à la dose cible ou à une dose maximale tolérée documentée. L’ordre se choisit sur le profil du patient.
| Profil | Par quoi commencer | Pourquoi | Ce que l’on retarde |
|---|---|---|---|
| Pression artérielle basse (90 à 100 mmHg), sans symptôme | Inhibiteur du cotransporteur, puis antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes, puis bêtabloquant à très faible dose | Ce sont les deux classes les moins hypotensives des quatre, et l’inhibiteur du cotransporteur n’exige aucune titration ; le bêtabloquant, lui, abaisse franchement la pression et la fréquence | Le bloqueur du système rénine-angiotensine en dernier, à dose fractionnée et une prise décalée le soir |
| Fibrillation atriale rapide ou tachycardie sinusale | Bêtabloquant | La fréquence est elle-même délétère : bénéfice rythmique et pronostique | Rien, mais on monte plus lentement si la pression est basse |
| Congestion persistante | Diurétique de l’anse et inhibiteur du cotransporteur | Un patient congestif ne tolère aucune montée de dose | La montée du bêtabloquant, jusqu’à obtention d’un patient sec |
| Débit de filtration entre 30 et 45 mL/min/1,73 m² | Bêtabloquant et inhibiteur du cotransporteur | Les deux classes les moins dépendantes de la fonction rénale | La dose pleine d’antagoniste minéralocorticoïde, sous surveillance de la kaliémie |
| Sortie d’hospitalisation pour décompensation | Les quatre classes avant la sortie, à demi-dose | Stratégie de classe I depuis 2023 | Aucune classe, sauf contre-indication écrite |
5. Titrer au décours d’une décompensation
5.1. La sortie n’est pas le moment de désescalader
Une hospitalisation pour décompensation est souvent vécue comme un moment de fragilité où l’on allégerait volontiers le traitement. C’est l’inverse : le patient y est le plus motivé, le plus surveillé, le plus accessible à l’éducation, et le bénéfice absolu du traitement y est maximal puisque son risque l’est aussi. Ce qui nous occupe ici n’est pas l’épisode aigu, traité au cours 40 de cette discipline, Insuffisance cardiaque aiguë et décompensation : reconnaître, classer, décongestionner, mais l’ordonnance de sortie et les six semaines qui suivent.
5.2. L’inhibiteur de la néprilysine : le calendrier, pas la classe
Deux essais ont réglé la question du moment où introduire le sacubitril-valsartan au décours d’un épisode aigu. La pharmacologie de cette classe et ses essais d’efficacité relèvent du cours consacré aux bloqueurs du système rénine-angiotensine et à l’inhibiteur de la néprilysine ; nous n’en retenons ici que le calendrier.
- PIONEER-HF (2019) a randomisé des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aiguë à fraction d’éjection réduite, une fois stabilisés, entre initiation intra-hospitalière de sacubitril-valsartan et énalapril. La baisse des peptides natriurétiques était significativement plus marquée sous sacubitril-valsartan, sans excès d’aggravation de la fonction rénale, d’hyperkaliémie, d’hypotension symptomatique ni d’angio-œdème. Message : on peut initier à l’hôpital, chez un patient stabilisé.
- TRANSITION (2019) a comparé une initiation avant la sortie à une initiation après la sortie, dans les quatorze jours : la proportion de patients à la dose cible à dix semaines était comparable. Message : initier avant la sortie n’expose à aucun risque supplémentaire et ne compromet pas la titration ultérieure — mais gagne les semaines pendant lesquelles, sinon, personne ne prescrit.
Les conditions de stabilité exigées dans ces essais sont celles à retenir : pression artérielle systolique stable au-dessus de 100 mmHg, pas d’augmentation récente du diurétique intraveineux, pas de vasodilatateur intraveineux, aucun inotrope depuis au moins vingt-quatre heures. S’y ajoute la règle propre à la classe : respecter trente-six heures après l’arrêt d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion, en raison du risque d’angio-œdème.
5.3. Faut-il arrêter le bêtabloquant pendant l’œdème aigu du poumon ?
C’est la question la plus posée à la garde, et la réponse est contre-intuitive. Un bêtabloquant est un inotrope négatif, un patient en œdème pulmonaire est en défaillance cardiaque : le réflexe est d’arrêter. Les données disent le contraire, et vous devez pouvoir les nommer : l’essai randomisé B-CONVINCED (2009), qui a comparé maintien et interruption du bêtabloquant chez des patients hospitalisés pour décompensation, et le registre OPTIMIZE-HF (2008), qui a suivi le devenir des patients selon que le traitement avait été poursuivi, retiré ou jamais prescrit.
| Critère | Maintien | Arrêt | Lecture |
|---|---|---|---|
| Amélioration de la dyspnée à J3 | Comparable | Comparable | L’arrêt ne soulage pas plus vite : l’argument symptomatique ne tient pas |
| Durée de séjour | Comparable | Comparable | L’arrêt ne raccourcit pas l’hospitalisation |
| Mortalité hospitalière et à 3 mois | Comparable | Comparable | Aucun critère dur amélioré à court terme |
| Réhospitalisations à 3 mois | Comparable | Comparable | Idem |
| Patients encore traités par bêtabloquant à 3 mois | Nettement plus élevé | Nettement plus bas | Seule différence — et c’est elle qui emporte la décision |
| Registre OPTIMIZE-HF | Mortalité post-sortie plus basse | Le retrait est associé à un excès de mortalité | Cohérent avec l’essai randomisé, sous réserve du biais d’indication |
Le raisonnement se résume ainsi : l’arrêt n’apporte aucun bénéfice à court terme mais coûte durablement le traitement. Un bêtabloquant arrêté pendant une décompensation est un bêtabloquant qui, souvent, ne sera jamais repris : la reprise impose de recommencer la titration à la dose de départ, et personne ne s’en charge. On échange trois jours de prudence supposée contre plusieurs années de survie. La règle a néanmoins une frontière : on réduit ou on arrête le bêtabloquant en cas de bas débit, de choc cardiogénique, d’hypotension symptomatique, de bradycardie sévère ou de recours aux inotropes. Le message n’est pas « ne jamais arrêter » mais « ne pas arrêter par réflexe, arrêter sur des arguments hémodynamiques ». Et lorsqu’on a dû arrêter, on planifie la reprise avant la sortie.
6. Les trois situations où la titration coince
6.1. Premier verrou : la congestion réfractaire
C’est de loin le plus fréquent. Un patient congestif a une pression veineuse élevée, un rein sous pression, un tube digestif œdématié qui absorbe mal et une activation neuro-hormonale maximale. Chez lui, toute montée de dose se solde par une hypotension, une élévation de la créatinine ou une hyperkaliémie — et l’on conclut à tort qu’il « ne tolère pas les doses cibles ». La conclusion juste est autre : ce patient ne tolère pas la titration parce qu’il est encore mouillé. La décongestion n’est pas un préalable de confort, c’est la condition technique de la titration.
Le document source résume la conduite en quatre gestes : adapter la posologie du diurétique de l’anse ; optimiser celle de l’antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes s’il n’est pas contre-indiqué ; introduire un inhibiteur du cotransporteur sodium-glucose de type 2, dont l’effet natriurétique complète celui de l’anse ; discuter au cas par cas l’ajout d’un thiazidique. Les mécanismes de la résistance aux diurétiques — observance, activation neuro-hormonale, baisse du débit sanguin rénal, moindre sécrétion tubulaire du diurétique, réabsorption compensatrice d’aval, rétro-contrôle tubulo-glomérulaire —, la courbe dose-réponse et le blocage séquentiel du néphron relèvent du cours 64 de cette discipline, Le syndrome cardio-rénal : cinq situations, une résistance aux diurétiques, une hyperkaliémie à gérer.
Deux repères pratiques suffisent à ce stade. D’abord l’ordre des priorités : décongestionner, puis titrer. Ensuite, la nécessité d’une posologie de furosémide supérieure à 125 mg par jour pour maintenir un patient sec est un signal d’alarme figurant parmi les critères d’échec de l’optimisation (section 9). Symétriquement, une fois le patient sec et les quatre piliers en place, on ramène le diurétique de l’anse à sa dose minimale efficace : il soulage mais n’allonge pas la vie, et une dose inutilement forte entretient l’hypotension et l’insuffisance rénale qui bloqueront la titration.
6.2. Deuxième verrou : la fréquence cardiaque résiduelle
Le patient est décongestionné, le bêtabloquant est à la dose maximale tolérée, et la fréquence reste élevée. Ce n’est pas un échec de la titration, c’est une indication supplémentaire, dont la nature dépend du rythme : en rythme sinusal au-dessus de 70 battements par minute, on pense à l’ivabradine ; en fibrillation atriale au-dessus de 80 battements par minute, on pense à la digoxine. L’ivabradine a réduit, dans l’essai SHIFT (2010), le critère principal combinant décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour aggravation de l’insuffisance cardiaque — bénéfice porté pour l’essentiel par la baisse des hospitalisations, y compris précoces à trente jours, chez des patients en rythme sinusal à plus de 70 battements par minute ; son introduction dès la phase hospitalière peut être utile chez les patients les plus sévères, chez qui le bêtabloquant est difficile à utiliser du fait d’une hypotension ou d’un bas débit, et chez ceux dont la fréquence reste au-dessus de 70 battements par minute sous bêtabloquant. N’allez pas plus loin ici : le caractère pronostique de la fréquence, les conditions cumulatives de prescription de l’ivabradine, son inefficacité complète en fibrillation atriale et le maniement de la digoxine font l’objet du cours 50 de cette discipline, Contrôler la fréquence cardiaque dans l'insuffisance cardiaque : bêtabloquant, ivabradine, digoxine. Retenez la place de ce verrou : il vient après le bêtabloquant, jamais à sa place.
6.3. Troisième verrou : l’après-décompensation et ses obstacles biologiques
Troisième situation : le patient récemment décompensé chez qui la titration bute sur l’un des trois obstacles classiques. Chacun appelle une conduite graduée, jamais un abandon.
| Obstacle | Réflexe erroné | Conduite graduée |
|---|---|---|
| Hypotension | Diminuer ou arrêter le bloqueur du système rénine-angiotensine | Vérifier qu’elle est symptomatique ; supprimer les hypotenseurs non indiqués (inhibiteurs calciques, alpha-bloquants, dérivés nitrés) ; réduire d’abord le diurétique si le patient est sec ; fractionner les prises et en décaler une le soir ; ne toucher au traitement de fond qu’en dernier recours |
| Dégradation de la fonction rénale | Arrêter simultanément le bloqueur du système rénine-angiotensine et le diurétique | Distinguer la hausse fonctionnelle attendue (20 à 30 %, réversible, sans valeur péjorative) d’une vraie insuffisance rénale ; rechercher une congestion veineuse rénale ou une déplétion excessive ; arrêter les anti-inflammatoires non stéroïdiens ; recontrôler à une ou deux semaines |
| Hyperkaliémie | Arrêter définitivement l’antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes | Vérifier la mesure (hémolyse) ; supprimer les apports cachés (sels de régime, suppléments) ; arrêter les anti-inflammatoires ; entre 5,5 et 5,9 mmol/L, réduire de moitié ; envisager un chélateur du potassium pour maintenir la classe ; à partir de 6,0 mmol/L, arrêter l’antagoniste et traiter l’hyperkaliémie |
Remarque transversale : dans ces trois situations, la bonne question n’est pas « quelle classe arrêter ? » mais « quelle classe protéger ? ». Les quatre piliers n’ont pas la même valeur pronostique que le diurétique, l’antihypertenseur résiduel ou l’anti-inflammatoire que le patient s’est procuré seul. Le tri se fait dans cet ordre.
7. Nettoyer l’ordonnance pour pouvoir monter
La titration bute souvent sur des médicaments que le patient ne devrait plus prendre. Avant de conclure à une intolérance, relisez l’ordonnance complète, automédication comprise.
| À supprimer | Pourquoi | Effet attendu sur la titration |
|---|---|---|
| Anti-inflammatoires non stéroïdiens, y compris en automédication | Rétention hydrosodée, néphrotoxicité, antagonisme des diurétiques et des bloqueurs du système rénine-angiotensine | Fonction rénale et réponse diurétique améliorées |
| Inhibiteurs calciques bradycardisants (vérapamil, diltiazem) | Contre-indiqués (classe III) dans l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite, et non simplement « non validés » : inotropes négatifs puissants, ils précipitent la décompensation et, associés au bêtabloquant — la situation même de ce cours — exposent à la bradycardie et au bloc auriculo-ventriculaire. Si un inhibiteur calcique est indispensable (angor résiduel, hypertension non contrôlée), seules l’amlodipine et la félodipine sont autorisées, car neutres sur le pronostic (essais PRAISE et V-HeFT III) | Risque de décompensation et de trouble conductif supprimé ; marge tensionnelle récupérée au profit du bêtabloquant |
| Alpha-bloquants et antihypertenseurs sans indication propre | Baissent la pression sans bénéfice pronostique | Idem |
| Diurétique de l’anse à dose excessive chez un patient sec | Entretient hypotension, insuffisance rénale fonctionnelle et activation neuro-hormonale | Permet souvent de monter d’un ou deux paliers |
| Anti-arythmiques de classe I | Effet pro-arythmique et inotrope négatif | Sécurise la titration |
| À l’inverse, ne pas oublier d’ajouter | Correction d’une carence martiale avec ou sans anémie, équilibration d’un diabète, dépistage et traitement d’un syndrome d’apnées du sommeil : ces comorbidités limitent la tolérance à l’effort et brouillent l’évaluation de l’efficacité du traitement | |
8. La titration est un travail d’équipe
Le déterminant le plus puissant de la dose atteinte n’est ni la molécule ni le patient : c’est l’organisation du suivi. Le document source en énumère les éléments : une formation des infirmiers à la titration et à la surveillance, qui permet de déléguer des montées de dose protocolisées ; un nombre suffisant de médecins formés à l’insuffisance cardiaque ; des unités hospitalières dédiées, avec des hospitalisations courtes consacrées à la titration — solution élégante chez le patient fragile, hypotendu ou insuffisant rénal, chez qui la surveillance ambulatoire rapprochée est impossible ; une éducation thérapeutique répétée portant sur le régime peu salé, la pesée quotidienne, l’observance, la reconnaissance des signes précurseurs de décompensation et la gestion des diurétiques, adressée non seulement au patient mais à sa famille et à son entourage ; la télésurveillance, qui raccourcit le délai de détection d’une congestion débutante ; enfin la réadaptation cardiaque, traitement de classe I paradoxalement peu délivré (cours 51 de cette discipline, La réadaptation cardiaque dans l'insuffisance cardiaque : prescrire l'exercice comme un traitement).
Un dernier élément du document source fait l’objet d’un cours autonome : la vaccination de l’insuffisant cardiaque — grippe, pneumocoque, Covid-19 —, traitée au cours 52 de cette discipline, Vacciner l'insuffisant cardiaque : un acte cardiologique. Même logique que la titration : un acte simple, recommandé, à bénéfice démontré et massivement sous-appliqué. Nous ne la développons pas ici.
8.1. Quand la visite de la première semaine est matériellement impossible
Tout le calendrier des six semaines repose sur des contacts à J+7 et à J+14. Dans la vraie vie, le patient habite loin, ne conduit plus, ou le carnet de rendez-vous est plein. Le contact peut changer de forme ; il ne peut pas être supprimé. Quatre outils, à connaître :
- La biologie prescrite à l’avance. L’ordonnance de sortie comporte déjà les prélèvements de J+7 et de J+14 — kaliémie, créatinine, peptides natriurétiques — réalisés au laboratoire de ville, avec le résultat adressé au médecin. On ne demande pas au patient de « prendre rendez-vous pour un bilan » : le bilan est déjà prescrit et daté.
- La téléconsultation. Elle suffit à la montée de dose dès lors que l’on dispose du poids, de la pression artérielle et de la fréquence mesurées à domicile, et de la biologie du jour. Le patient sort de l’hôpital avec un tensiomètre validé et une balance, et sait s’en servir.
- Le protocole infirmier écrit. Une infirmière formée applique une consigne datée et bornée : « si systolique ≥ 95 mmHg, fréquence ≥ 55 battements par minute, kaliémie ≤ 5,0 mmol/L et créatinine stable, passer le bisoprolol de 2,5 à 5 mg et me prévenir ; sinon, ne rien changer et m’appeler. » La délégation n’est possible que si les seuils sont écrits.
- Le pharmacien d’officine et l’entourage, prévenus du calendrier, qui repèrent l’ordonnance non renouvelée ou la dose non montée.
8.2. Titrer chez le sujet âgé fragile
L’âge médian des insuffisants cardiaques dépasse 75 ans : ce cours serait incomplet s’il ne connaissait qu’un seul régime, l’intensification. L’âge en soi n’est pas une raison de sous-doser — le bénéfice relatif des quatre piliers est conservé chez le sujet âgé, et le bénéfice absolu y est même plus grand puisque le risque l’est. Ce qui change, c’est la manière : paliers plus petits, intervalles plus longs, surveillance de l’hypotension orthostatique et du risque de chute, attention à la fonction rénale et à la polymédication, vérification que le patient sait ouvrir et trier ses boîtes.
Ce qui change aussi, ce sont les objectifs. Chez un patient très âgé, fragile, dont l’espérance de vie est limitée par une autre maladie, ou en fin de vie, la priorité se déplace de la survie vers les symptômes, l’autonomie et le nombre de comprimés. Il devient alors légitime de ne pas viser la dose cible, et parfois de déprescrire de façon raisonnée — en commençant par ce qui ne soulage pas et pèse le plus : diurétique excessif, traitements sans bénéfice pronostique, comprimés redondants. Deux exigences demeurent : que cette décision soit explicite, datée et expliquée au patient, et qu’elle ne soit pas la version présentable de l’inertie. Une désescalade décidée n’est pas un sous-dosage subi.
9. Quand l’optimisation a échoué : les critères objectifs
Il vient un moment où la titration atteint ses limites — non pour renoncer, mais pour changer de plan. La non-réponse au traitement médical identifie une population à haut risque : c’est la charnière avec le bloc de l’insuffisance cardiaque avancée. Quatre critères objectifs doivent être recherchés systématiquement.
| Critère d’échec | Ce qu’il traduit | Ce qu’il déclenche |
|---|---|---|
| Posologie de furosémide supérieure à 125 mg par jour | Congestion non contrôlée et résistance aux diurétiques | Réévaluation en unité spécialisée ; recherche d’un syndrome cardio-rénal |
| Impossibilité de titrer, nécessité de réduire ou d’arrêter l’inhibiteur de l’enzyme de conversion, l’antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ou le sacubitril-valsartan pour intolérance | Marge hémodynamique épuisée : le ventricule ne supporte plus la baisse de post-charge | Bilan d’insuffisance cardiaque avancée |
| Impossibilité de titrer, nécessité de réduire ou d’arrêter le bêtabloquant pour intolérance | Dépendance au tonus adrénergique, donc bas débit sous-jacent | Idem ; discussion de l’ivabradine si rythme sinusal |
| Non-réponse à la resynchronisation cardiaque | Absence de réserve de remodelage inverse | Orientation vers un centre de suppléance |
Lorsque ces critères sont réunis chez un patient réellement optimisé, l’étape suivante ne relève plus de la titration : elle relève des inotropes — cures intermittentes de dobutamine ou de lévosimendan, le document source mentionnant l’omécamtiv mécarbil comme perspective —, de l’assistance circulatoire, de la transplantation cardiaque ou du traitement palliatif.
10. Points clés à retenir
- La non-atteinte de la dose cible est associée à un moins bon pronostic : la dose est un résultat de soin, mesurable, au même titre qu’une fraction d’éjection.
- Dans une étude, environ 75 % des patients étaient sous-dosés alors que moins de 2 % de l’ensemble de la population avaient une contre-indication documentée ; dans le registre CHAMP-HF, à peine 1 % des patients sont simultanément à la dose cible des trois classes titrables. Le facteur limitant est le prescripteur.
- La dose cible est la dose visée et évaluée dans les essais (et non la dose moyenne qui y a été atteinte, toujours inférieure), pas la première dose tolérée ; une dose n’est « maximale tolérée » que si l’on a tenté de la dépasser et documenté ce qui s’y est opposé.
- Trois associations interdites : inhibiteur de l’enzyme de conversion + sacubitril-valsartan (angio-œdème, respecter 36 heures pour le relais) ; sacubitril-valsartan + antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II ; et la triple inhibition du système rénine-angiotensine (classe III). Un seul bloqueur du système rénine-angiotensine par ordonnance.
- Les vraies contre-indications à connaître : angio-œdème, sténose bilatérale des artères rénales, grossesse (bloqueurs du système rénine-angiotensine) ; bloc auriculo-ventriculaire du 2ᵉ ou 3ᵉ degré non appareillé, bradycardie sévère, asthme sévère non contrôlé (bêtabloquant) ; kaliémie > 5,0 mmol/L et débit de filtration < 30 mL/min/1,73 m² (antagoniste minéralocorticoïde). Le reste relève de la précaution, pas de l’interdiction.
- Hyperkaliémie sous antagoniste minéralocorticoïde : > 5,0 mmol/L on suspend la montée ; 5,5 à 5,9 mmol/L on réduit de moitié ; ≥ 6,0 mmol/L on arrête, électrocardiogramme et traitement de l’hyperkaliémie.
- Trois essais démontrent une relation dose-effet : ATLAS (lisinopril), HEAAL (losartan), MOCHA (carvédilol).
- Une seule classe échappe à la titration : les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2, à 10 mg d’emblée — la dose de départ est la dose cible. Depuis 2023 ils sont recommandés en classe I quelle que soit la fraction d’éjection (le critère « FEVG < 40 % » est celui de 2021) ; seuil rénal : ≥ 25 mL/min/1,73 m² pour la dapagliflozine, ≥ 20 pour l’empagliflozine. Sans titration ne veut pas dire sans surveillance : acidocétose euglycémique, suspension en cas de jeûne, de chirurgie ou d’infection, mycoses génitales, réduction de l’insuline et des sulfamides.
- Règle classique : doubler la dose toutes les deux semaines. Stratégie moderne validée par STRONG-HF et devenue classe I en 2023 : introduction avant la sortie à demi-dose, doses optimales en deux semaines, visites aux semaines 1, 2, 3 et 6. L’essai a titré trois classes ; on applique aujourd’hui le même calendrier aux quatre piliers, l’inhibiteur du cotransporteur étant d’emblée à sa dose définitive.
- Les quatre piliers s’introduisent ensemble à faible dose plutôt que l’un après l’autre à dose cible ; l’ordre se choisit sur le profil tensionnel, rythmique et rénal.
- Au décours d’une décompensation, le sacubitril-valsartan peut être initié à l’hôpital chez un patient stabilisé (PIONEER-HF) et avant la sortie sans compromettre la titration (TRANSITION), en respectant 36 heures après un inhibiteur de l’enzyme de conversion.
- Le bêtabloquant se maintient pendant une décompensation : mortalité, durée de séjour et réhospitalisations identiques, mais bien plus de patients encore traités à trois mois. On ne le réduit qu’en cas de bas débit, de choc, de bradycardie sévère ou de recours aux inotropes.
- Trois verrous : la congestion (décongestionner d’abord), la fréquence résiduelle (ivabradine si rythme sinusal, digoxine si fibrillation atriale) et les obstacles biologiques (hypotension, fonction rénale, kaliémie), qui appellent une conduite graduée.
11. Pièges fréquents
- Croire que prescrire la classe suffit. « Le patient est sous inhibiteur de l’enzyme de conversion » ne veut rien dire tant qu’on n’a pas dit à quelle dose.
- Appeler « dose maximale tolérée » la première dose supportée, sans tentative d’augmentation documentée.
- Prendre pour une complication ce qui est un effet attendu : pression basse asymptomatique, fréquence à 58 battements par minute, hausse initiale de la créatinine de 20 à 30 %, kaliémie à 4,9 mmol/L.
- Titrer un patient encore congestif puis conclure à une intolérance.
- Arrêter le bêtabloquant par réflexe devant un œdème aigu du poumon : aucun bénéfice à court terme, et beaucoup de patients ne le reprendront jamais.
- Attendre la dose cible d’une classe pour introduire la suivante : cette séquence historique coûte six mois.
- Reconduire l’ordonnance de sortie sans la relire : la dose de sortie devient la dose définitive, mécanisme le plus banal de l’inertie thérapeutique.
- Oublier les traitements qui bloquent la titration : anti-inflammatoires en automédication, vérapamil ou diltiazem — qui ne sont pas seulement inutiles mais contre-indiqués —, alpha-bloquants, diurétique excessif chez un patient sec.
- Ajouter le sacubitril-valsartan à un inhibiteur de l’enzyme de conversion au lieu de le remplacer, ou cumuler trois bloqueurs du système rénine-angiotensine : deux erreurs qui ne pardonnent pas.
- Arrêter définitivement l’antagoniste des récepteurs minéralocorticoïdes sur une kaliémie limite au lieu de sécuriser son maintien — mais, symétriquement, tarder à l’arrêter au-delà de 6,0 mmol/L au nom du maintien à tout prix.
- Croire qu’une classe qui ne se titre pas est une classe sans surveillance : l’acidocétose euglycémique sous inhibiteur du cotransporteur survient avec une glycémie normale, et le traitement doit être suspendu en cas de jeûne, de chirurgie ou d’infection intercurrente.
- Confondre désescalade décidée et sous-dosage subi chez le sujet âgé : adapter les objectifs en fin de vie est légitime, à condition que ce soit écrit et expliqué.
- Étiqueter « insuffisance cardiaque avancée » un patient jamais optimisé : sans traces de titration, on décrit une inertie thérapeutique, pas une maladie réfractaire.
Sources
- MESSAOUDI Y. Optimisation du traitement de l'insuffisance cardiaque. Diaporama de cours, Certificat d'études complémentaires d'insuffisance cardiaque, Faculté de Médecine Ibn El Jazzar, Sousse ; 16 mai 2025. document interne, non publié
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- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023;44(37):3627-39. doi:10.1093/eurheartj/ehad195
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Cours de la Pr Ag Yosra Messaoudi, Faculté de Médecine de Sousse.