Physiopathologie de l'insuffisance cardiaque à FEVG préservée : du cœur rigide à la maladie systémique

1. Poser le problème : une insuffisance cardiaque sur un cœur qui éjecte bien

Un patient de soixante-douze ans s'essouffle à la marche, ses chevilles gonflent, ses peptides natriurétiques sont élevés. Vous portez le diagnostic d'insuffisance cardiaque. Puis l'échocardiographie affiche une fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) à 62 %. Le raisonnement le plus naturel — et le plus faux — consiste alors à se dire que la pompe fonctionne, donc que le cœur n'est pas en cause. Tout ce cours est construit pour démonter cette intuition.

L'insuffisance cardiaque à FEVG préservée (IC-FEp ; en anglais heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) représente aujourd'hui environ la moitié de toutes les insuffisances cardiaques, et son incidence augmente là où celle de l'IC à FEVG réduite diminue : elle suit le vieillissement des populations et l'épidémie d'obésité et de diabète. C'est un syndrome hétérogène — présentations, étiologies et comorbidités multiples — de diagnostic difficile et de prise en charge longtemps beaucoup moins consensuelle. Le pronostic n'a rien de rassurant : à symptômes égaux, mortalité et réhospitalisations sont proches de celles de l'IC à FEVG réduite.

1.1. Une terminologie fondée sur un seul chiffre

La classification internationale de l'insuffisance cardiaque n'est fondée ni sur la cause, ni sur les symptômes, ni sur l'anatomie : elle est fondée sur la fraction d'éjection. Ce choix n'est pas arbitraire. La FEVG est le paramètre qui a le mieux séparé, dans les grands essais, les populations qui répondaient au traitement de celles qui n'y répondaient pas : ce n'est pas d'abord un descripteur de gravité, c'est un prédicteur de réponse thérapeutique. Les recommandations de la Société européenne de cardiologie (ESC) 2021 retiennent trois catégories.

Lisez attentivement la troisième ligne : elle est asymétrique. Quand la FEVG est effondrée, le chiffre suffit. Quand elle est préservée, il ne prouve rien, puisque l'immense majorité de la population générale a une FEVG supérieure à 50 % : il faut donc une preuve supplémentaire que le cœur est bien l'organe fautif. C'est tout le problème diagnostique de cette maladie, et c'est déjà un indice sur sa nature : ici, le désordre n'est pas visible sur le paramètre que l'on regarde en premier.

1.2. Le mot « préservée » est un piège

Préservée veut dire mesurée à 50 % ou plus. Cela n'a jamais voulu dire normale. Deux raisons, que nous retrouverons dans tout le cours.

Première raison : la FEVG traduit surtout le raccourcissement radial et l'épaississement pariétal. Or les fibres qui souffrent en premier ici sont les fibres longitudinales sous-endocardiques, les plus exposées à l'ischémie microvasculaire et à la fibrose. Ces fibres se dégradent tôt, tandis que le remodelage concentrique — l'hypertrophie du cardiomyocyte — épaissit la paroi et réduit la cavité ; or, dans cette géométrie, un raccourcissement de fibres médiocre suffit à produire un pourcentage d'éjection normal. Les deux phénomènes sont concomitants, non enchaînés : ce n'est pas la dégradation des fibres longitudinales qui épaissit la paroi, c'est le remodelage qui le fait, et c'est lui qui masque l'atteinte. D'où une déformation longitudinale globale fréquemment altérée à FEVG parfaitement normale.

Corollaire contre-intuitif, à retenir : une FEVG supranormale, au-delà de 65 à 70 %, n'est pas une bonne nouvelle. Elle signe souvent une petite cavité hypertrophiée — c'est-à-dire exactement le ventricule dont parle ce cours.

Seconde raison : la maladie se démasque à l'effort. Au repos, contractilité, fréquence cardiaque et pressions de remplissage peuvent être strictement normales. À l'effort, la réserve contractile ne suit pas, la fréquence ne monte pas assez, les pressions s'élèvent brutalement. Une échocardiographie de repos normale chez un patient dyspnéique n'élimine donc rien.

La mesure de la FEVG elle-même — méthodes et limites — est traitée dans le cours d'échocardiographie consacré à la fonction ventriculaire gauche.

2. Trois cercles à ne jamais confondre

Avant tout inventaire de mécanismes, nettoyons le vocabulaire. Trois expressions circulent, souvent employées l'une pour l'autre, et ne désignent pas la même chose : dysfonction diastolique, insuffisance cardiaque diastolique et insuffisance cardiaque à FEVG préservée. Voyez-les comme trois cercles qui se chevauchent sans se superposer.

2.1. La dysfonction diastolique est une anomalie de fonction

C'est une anomalie mécanique objectivée par un examen, échocardiographie ou cathétérisme : le ventricule se relâche mal, ou ne se remplit qu'au prix d'une pression d'amont élevée. Ce n'est pas un syndrome clinique. Sa prévalence augmente fortement avec l'âge, l'hypertension artérielle et l'obésité, et une large part des porteurs sont asymptomatiques. Dire d'une patiente de soixante-quinze ans hypertendue qu'elle est « en insuffisance cardiaque » parce que son rapport E sur E prime est augmenté est une faute de raisonnement.

2.2. L'« insuffisance cardiaque diastolique » est un terme historique

L'expression a désigné, deux décennies durant, le syndrome survenant sur un ventricule non dilaté à fonction systolique conservée, attribué par hypothèse à la seule anomalie du remplissage. Elle a été abandonnée pour une raison de fond : elle inscrit un mécanisme présumé dans le nom même du syndrome. Or le trouble du remplissage, s'il est le plus constant, n'est pas le seul, et chez certains patients il n'est pas le principal responsable de la dyspnée. Le terme neutre d'IC à FEVG préservée décrit ce que l'on mesure, sans préjuger de la cause.

2.3. L'IC à FEVG préservée est un syndrome clinique

C'est un syndrome : des symptômes, des signes, une preuve objective d'atteinte cardiaque, et une FEVG au moins égale à 50 %. La dysfonction diastolique en est le mécanisme dominant — le phénomène le plus important, mais non exclusif — associé à des anomalies cardiaques non diastoliques et à des anomalies extracardiaques dont la contribution à la dyspnée est parfois majoritaire.

3. Première couche : le trouble du remplissage ventriculaire gauche

Les mécanismes s'organisent en trois couches emboîtées : au centre le trouble du remplissage ; autour, les autres anomalies cardiaques — contractilité, hypertension pulmonaire, ventricule droit, oreillette gauche, réponse chronotrope ; à la périphérie, les anomalies extracardiaques — endothélium, artères, muscle, poumon, rein. Aucune couche ne suffit à expliquer un patient donné : c'est leur combinaison, variable d'un malade à l'autre, qui fait l'hétérogénéité du syndrome.

3.1. Ce que fait un ventricule normal pendant la diastole

La diastole n'est pas un temps mort : c'est un travail, qui se décompose en deux processus de nature totalement différente.

La relaxation est active et consomme de l'énergie. Après l'éjection, le calcium cytosolique est repompé dans le réticulum sarcoplasmique par la pompe SERCA2a, contrôlée par le phospholamban, et expulsé par l'échangeur sodium-calcium ; ce reflux permet le détachement des ponts actine-myosine. Chaque ion repompé coûte de l'ATP : une cellule au métabolisme altéré se relâche mal, et cette relaxation défectueuse est la première anomalie mécanique de la cardiopathie hypertensive. S'y ajoute la restitution élastique : le ventricule comprimé en systole se détend comme un ressort et aspire le sang, permettant un remplissage précoce à basse pression.

La compliance est passive et ne consomme rien. Le remplissage dépend alors des propriétés élastiques de la chambre : rigidité du cardiomyocyte, collagène interstitiel, contrainte du péricarde et du ventricule droit. C'est ce que traduit la courbe pression-volume télédiastolique. Dans l'IC-FEp, elle est déplacée vers le haut et vers la gauche et sa pente se redresse plus tôt : une petite augmentation de volume entraîne une élévation disproportionnée de pression.

Le péricarde n'est pas un détail d'anatomie. Le cœur est enfermé dans un sac peu extensible à court terme, et tout ce qui occupe la place à l'intérieur de ce sac se paie en pression de remplissage. Chez le patient obèse, la graisse épicardique épaissit l'enveloppe, l'abdomen distendu refoule le diaphragme, et l'expansion volémique dilate le ventricule droit : le septum se déplace vers la gauche et le ventricule gauche doit se remplir dans un espace contraint — c'est l'interdépendance ventriculaire. Une part de la pression télédiastolique mesurée chez ces patients n'est donc pas due à la rigidité du muscle gauche lui-même, mais à la contrainte externe qui l'entoure. C'est un mécanisme majeur du phénotype obèse, et c'est la raison pour laquelle la décongestion et la perte de poids abaissent les pressions de remplissage sans qu'un seul sarcomère ait été modifié.

C'est la clé de la décompensation : elle explique l'œdème aigu du poumon survenant en quelques heures, souvent avec une pression artérielle élevée, sur un écart de sel, une poussée hypertensive ou un passage en fibrillation atriale — et la fragilité inverse sous diurétique.

3.2. La traduction hémodynamique : l'élévation des pressions de remplissage

Quelle que soit la cascade moléculaire en amont, le résultat mesurable est unique : l'élévation des pressions de remplissage du ventricule gauche, dénominateur commun du syndrome et cause directe de la congestion pulmonaire.

La référence est invasive. Le cathétérisme mesure la pression de l'oreillette gauche, la pression capillaire pulmonaire d'occlusion qui en est le reflet, et la pression télédiastolique du ventricule gauche ; couplé à un exercice, il démasque les formes normales au repos. L'approche courante est échocardiographique ; comprenez ce que signifie chaque paramètre plutôt que d'en retenir des chiffres :

• Le rapport E/E' confronte la vitesse du remplissage précoce, qui dépend du gradient oreillette-ventricule, à la vitesse d'allongement du myocarde : c'est corriger le flux par la qualité de la relaxation. Plus le myocarde est lent à s'allonger pour un flux donné, plus la pression d'amont doit être élevée.
• Le volume indexé de l'oreillette gauche est la mémoire chronique de cette pression : il est à la diastole ce que l'hémoglobine glyquée est à la glycémie — valvulopathie mitrale et fibrillation atriale écartées.
• La vitesse du flux d'insuffisance tricuspide estime la pression artérielle pulmonaire, conséquence d'aval.
• Les peptides natriurétiques traduisent l'étirement pariétal ; leur place est diagnostique. Mais, ici, leur négativité ne rassure pas. Dans l'IC-FEp la cavité est petite et la contrainte pariétale normale : à congestion égale, les taux sont plus bas que dans l'IC à FEVG réduite. Et l'obésité les abaisse encore — c'est-à-dire chez le patient le plus typique de la maladie. Un taux normal, surtout chez un obèse, n'élimine donc pas le diagnostic, alors qu'il l'élimine raisonnablement dans l'IC à FEVG réduite. La règle est exactement symétrique de celle de l'échocardiographie de repos : ni l'une ni l'autre ne permet d'écarter.

3.3. Les mécanismes cellulaires et moléculaires

Descendons à l'échelle de la cellule. Sept familles de mécanismes se combinent, et toutes convergent vers un même carrefour de signalisation.

Une précision qui compte en pratique. La dysfonction microvasculaire n'exclut pas la maladie coronaire épicardique : elle lui est fréquemment associée. Une proportion importante de ces patients est porteuse de lésions obstructives des gros troncs, qui ajoutent leur part d'ischémie sous-endocardique et aggravent la dysfonction diastolique d'effort. Attribuer d'emblée toute l'ischémie au lit microvasculaire est une erreur de raisonnement : chez un patient dyspnéique, a fortiori angineux, la coronaropathie se cherche.

La titine mérite un arrêt

La titine, ou connectine, est la plus grande protéine du corps humain. Elle relie la ligne Z à la bande M et se comporte comme un ressort moléculaire : c'est elle, et non le collagène, qui détermine l'essentiel de la rigidité passive du cardiomyocyte isolé. Deux leviers modifient sa raideur : l'expression des isoformes, N2B courte et raide contre N2BA longue et souple ; et surtout l'état de phosphorylation de ses domaines élastiques, plus rapide et réversible, car la protéine kinase A et surtout la protéine kinase G phosphorylent la titine et l'assouplissent. Éteignez la voie du monoxyde d'azote, et la titine reste déphosphorylée : le cardiomyocyte se raidit sans qu'un gramme de collagène ait été déposé. Cette phrase contient tout le renversement de paradigme à venir.

3.4. Une fibrose diffuse, pas une cicatrice

L'interstitium se charge de collagène sous l'effet des facteurs profibrosants libérés par l'inflammation. Mais la nature de cette fibrose importe autant que sa quantité : interstitielle, réactionnelle, diffuse et périvasculaire, elle s'installe entre des cardiomyocytes vivants. Elle rigidifie la chambre sans remplacer de muscle mort. À l'opposé, l'IC à FEVG réduite est dominée par une fibrose de remplacement, cicatrice occupant la place de cellules disparues (section 8) — d'où une fibrose interstitielle théoriquement plus accessible dans l'IC-FEp, alors qu'une cicatrice constituée dans l'IC-FEr ne redevient jamais du muscle. Nous verrons en section 8 ce que cette différence autorise réellement à espérer : moins que ce que la logique laisse croire.

3.5. Fibrose n'est pas infiltration : les diagnostics à ne pas manquer

Tout ce qui précède décrit un ventricule rendu rigide par l'hypertrophie du cardiomyocyte et par un collagène interstitiel surabondant. Mais un myocarde peut aussi être rendu rigide parce qu'une substance étrangère s'est installée entre les cellules. Ce n'est plus de la fibrose, c'est de l'infiltration, et la distinction n'a rien d'académique : elle change le traitement.

Devant un ventricule gauche épais et rigide, l'IC-FEp du sujet âgé polypathologique est l'hypothèse la plus fréquente ; elle n'est pas la seule. Quatre familles de diagnostics doivent être écartées avant de s'y arrêter — ce sont les phénocopies de l'IC-FEp.

4. Deuxième couche : les anomalies cardiaques non diastoliques

Réduire l'IC-FEp à une diastole défaillante est la seconde grande simplification à combattre : le cœur de ces patients est atteint dans plusieurs fonctions à la fois, et certaines de ces atteintes pèsent plus lourd sur les symptômes et le pronostic que le trouble du remplissage.

4.1. La dysfonction systolique existe, elle est simplement discrète

La contractilité est modérément diminuée chez beaucoup de ces patients, ce qui n'a rien de contradictoire avec une FEVG normale (section 1.2). L'atteinte prédomine sur la fonction longitudinale et se démasque à l'effort : réserve contractile réduite, volume d'éjection qui n'augmente pas, débit qui plafonne. Un patient dont la FEVG passe de 62 % au repos à 63 % à l'effort n'a pas une fonction systolique normale : il a un cœur incapable de monter en régime.

4.2. L'hypertension pulmonaire, d'abord post-capillaire

Elle est la conséquence directe de l'élévation chronique des pressions de remplissage, transmise à l'oreillette gauche puis aux veines et capillaires pulmonaires : hypertension pulmonaire post-capillaire, à résistance pulmonaire initialement normale, aggravée par la dysfonction systolique, la fibrillation atriale et les valvulopathies. Avec le temps, un remodelage des artérioles pulmonaires peut y ajouter une composante pré-capillaire, plus difficile à traiter. Sa présence est un marqueur de mauvais pronostic.

4.3. La dysfonction ventriculaire droite

Environ un tiers des patients en sont atteints. Elle résulte de la post-charge pulmonaire, mais aussi d'une atteinte myocardique droite propre, le ventricule droit subissant les mêmes comorbidités que le gauche. La dilatation de l'anneau tricuspide y ajoute une insuffisance tricuspide fonctionnelle qui aggrave la congestion veineuse. C'est un facteur pronostique péjoratif majeur : elle fait passer le patient de la dyspnée à l'œdème, à l'ascite et à la congestion hépatique et rénale.

4.4. Le remodelage de l'oreillette gauche

L'oreillette gauche n'est pas un réservoir passif : réservoir en systole, conduit en protodiastole, pompe en télédiastole. Exposée chroniquement à des pressions élevées, elle se dilate, se fibrose et se rigidifie : c'est la myopathie atriale. Sa fonction de pompe se dégrade alors même que sa contribution devient déterminante. Ordre de grandeur à retenir : sur un cœur normal, la systole atriale n'apporte qu'environ 20 à 30 % du volume de remplissage ; sur un ventricule rigide, où le remplissage précoce par succion est très diminué, elle peut en apporter jusqu'à 40 %. Perdre le rythme sinusal, c'est donc perdre d'un coup près de la moitié du remplissage chez celui qui en a le plus besoin — d'où l'intolérance spectaculaire de ces patients à la perte du rythme sinusal. Son remodelage électrique favorise la fibrillation atriale, très fréquente et souvent déclenchante. Enfin, une oreillette rigide transmet la pression au lit pulmonaire et retentit sur le cœur droit.

4.5. L'incompétence chronotrope

C'est l'anomalie la plus souvent oubliée. Le débit cardiaque est le produit du volume d'éjection par la fréquence. Chez un patient dont le volume d'éjection ne peut pas augmenter, faute d'un remplissage supplémentaire, l'adaptation à l'effort repose presque entièrement sur la fréquence. Or ces patients accélèrent mal : dysfonction sinusale, désensibilisation bêta-adrénergique, parfois freinage iatrogène. D'où une limitation majeure des capacités d'effort sans aucune congestion pulmonaire, et invisible au repos.

5. Troisième couche : les anomalies extracardiaques

Revenez à l'équation de Fick : la consommation d'oxygène à l'effort est le produit du débit cardiaque par la différence artério-veineuse en oxygène. Le cœur ne détermine que le premier terme ; chez beaucoup de ces patients, c'est le second — la capacité des muscles à extraire l'oxygène — qui limite l'effort. Un cœur parfaitement réparé ne les guérirait pas.

5.1. Dysfonction endothéliale et rigidité artérielle

C'est la charnière entre les comorbidités et le myocarde. Obésité, insulinorésistance, hypertension et vieillissement produisent un état inflammatoire systémique qui altère l'endothélium partout : coronaires de petit calibre, artères périphériques, capillaires musculaires. Le mécanisme central est l'anomalie de la voie NO – GMPc – PKG, déjà rencontrée dans le cardiomyocyte.

Deux conséquences comptent. D'abord une rigidité aortique et périphérique accrue, majorée à l'exercice : les ondes de réflexion reviennent plus tôt et plus fortes vers un ventricule déjà rigide. Ensuite, plus subtil, l'absence de baisse normale des résistances périphériques à l'effort : chez le sujet sain, la vasodilatation musculaire fait chuter les résistances et permet au débit d'augmenter à pression contenue. Ici elle ne se produit pas, et le patient répond par une élévation de pression au lieu d'une augmentation de débit — profil hypertensif à l'exercice, très caractéristique.

5.2. Le muscle squelettique

Ces patients ont une sarcopénie, une infiltration adipeuse intramusculaire et une réduction des fibres oxydatives de type I, avec un défaut mitochondrial d'extraction de l'oxygène entretenu par le stress oxydatif, l'inflammation et l'hypertonie sympathique. La différence artério-veineuse en oxygène plafonne donc à l'effort, et le déconditionnement referme le cercle vicieux.

5.3. Le retentissement pulmonaire

L'élévation chronique des pressions de remplissage entraîne, au-delà de la congestion, un remodelage structurel : épaississement de la membrane alvéolo-capillaire, hausse des résistances pulmonaires, altération de la diffusion. D'où une diminution des échanges gazeux qui pèse sur l'effort indépendamment du débit, et c'est aussi la voie par laquelle l'atteinte gauche retentit sur le ventricule droit. Une pathologie respiratoire propre — BPCO, apnées du sommeil, obésité thoracique — s'y associe souvent et brouille l'interprétation de la dyspnée.

5.4. Le rein

Le rein est victime deux fois. La congestion veineuse systémique, liée à la dysfonction droite et à l'insuffisance tricuspide, élève la pression veineuse rénale ; or c'est le gradient entre pression artérielle et pression veineuse qui détermine la perfusion glomérulaire. La congestion altère donc la fonction rénale autant, sinon plus, que la baisse du débit cardiaque. En aval, l'activation neuro-hormonale entretient la rétention hydrosodée. La maladie rénale chronique est par ailleurs un puissant inducteur d'inflammation : à la fois cause et conséquence.

6. L'ancien paradigme : hypertension artérielle plus vieillissement

Le schéma était linéaire et élégant. Une post-charge chroniquement élevée — hypertension artérielle, rigidité aortique du sujet âgé — impose au ventricule gauche une contrainte pariétale accrue. Il y répond, selon la loi de Laplace, par une hypertrophie concentrique qui normalise cette contrainte, accompagnée d'un dépôt de collagène. Le ventricule devient épais et rigide, la relaxation se prolonge, la compliance diminue, les pressions de remplissage s'élèvent. Le vieillissement fait le reste.

Dans ce schéma, le cœur est le premier coupable et souffre d'un excès de charge. La logique thérapeutique en découle : abaisser la pression artérielle, faire régresser l'hypertrophie, bloquer le système rénine-angiotensine-aldostérone comme dans l'IC à FEVG réduite. C'est ce que l'on a fait pendant vingt ans.

Le résultat est le fait clinique qui a forcé le changement de théorie : essai après essai, ces stratégies ont échoué à réduire la mortalité de l'IC à FEVG préservée, alors qu'elles transforment le pronostic de l'IC à FEVG réduite. Ces essais ont des noms, et il faut les connaître : PEP-CHF (périndopril), CHARM-Preserved (candésartan), I-PRESERVE (irbésartan), TOPCAT (spironolactone, dont l'interprétation a de surcroît été brouillée par une hétérogénéité régionale majeure des populations incluses). Aucun n'a démontré de réduction de la mortalité. Deux observations achevaient de mettre le raisonnement en défaut : tous les hypertrophiés ne développent pas ce syndrome, et beaucoup de malades atteints ont une hypertrophie modeste ; surtout, leur profil réel est celui du sujet obèse, diabétique, insuffisant rénal, apnéique, non de l'hypertendu isolé.

7. Le nouveau paradigme : une inflammation microvasculaire d'origine métabolique

Le modèle qui s'est imposé a été formalisé par Paulus et Tschöpe en 2013. Il inverse le sens de la flèche causale : le point de départ n'est plus la charge imposée au ventricule, ce sont les comorbidités métaboliques et inflammatoires, et le cœur devient l'organe atteint plutôt que l'organe fautif.

7.1. La cascade, maillon par maillon

Un — les comorbidités entretiennent une inflammation systémique de bas grade. Le tissu adipeux viscéral est un organe endocrine sécrétant des cytokines pro-inflammatoires ; diabète, insuffisance rénale, bronchopneumopathie, apnées du sommeil, anémie et carence martiale y ajoutent leur contribution.

Deux — l'endothélium microvasculaire coronaire s'active. Les cytokines induisent l'expression de molécules d'adhésion sur l'endothélium des petits vaisseaux du myocarde et déclenchent une production massive d'espèces réactives de l'oxygène. Les monocytes adhèrent, traversent la paroi et deviennent des macrophages interstitiels profibrosants.

Trois — la biodisponibilité du monoxyde d'azote s'effondre. Le superoxyde réagit avec le monoxyde d'azote pour former du peroxynitrite : le NO est consommé au moment même où sa production diminue, par découplage de la NO-synthase endothéliale. C'est le verrou du modèle.

Quatre — le cardiomyocyte voisin est privé de son signal. Moins de monoxyde d'azote diffusant depuis l'endothélium, c'est moins de guanylate cyclase soluble activée, donc moins de GMP cyclique et moins d'activité de la protéine kinase G. Or cette kinase freine l'hypertrophie et phosphoryle la titine, ce qui assouplit le ressort intracellulaire.

Cinq — la conséquence mécanique. Frein antihypertrophique levé, le cardiomyocyte s'hypertrophie ; titine non phosphorylée, il se raidit. Le myocarde devient hypertrophié et rigide, d'une rigidité en grande partie intracellulaire, à laquelle les macrophages interstitiels ajoutent une fibrose diffuse.

Le modèle explique d'un seul mouvement l'hypertrophie sans surcharge de pression majeure, la rigidité sans fibrose massive, la raréfaction capillaire, l'atteinte simultanée du muscle et de l'endothélium, et l'échec des traitements dirigés contre la seule post-charge.

7.2. Les comorbidités ne sont plus un décor

Dans l'ancien schéma, elles étaient des facteurs associés. Dans le nouveau, elles sont le moteur causal. Chaque comorbidité identifiée n'est donc plus une ligne de plus sur l'observation : c'est un mécanisme actif dont la correction est une intervention sur la maladie elle-même.

7.3. Un syndrome hétérogène : encore faut-il nommer les phénotypes

Dire que l'IC-FEp est un « syndrome hétérogène » n'a d'intérêt que si l'on nomme les figures qu'elle prend. La cartographie la plus utilisée distingue des phénotypes dont le mécanisme dominant — et donc la cible thérapeutique — ne sont pas les mêmes. Un même patient peut en cumuler plusieurs ; tout l'exercice consiste à identifier celui qui commande.

L'intérêt de ce découpage est thérapeutique : il n'y a probablement pas un traitement de l'IC-FEp, mais des traitements de phénotypes. C'est aussi l'explication la plus plausible de vingt ans d'essais conduits sur des populations mélangées.

8. Deux remodelages, deux maladies

Nous arrivons au point que ce cours veut vous faire retenir : comparez, à l'échelle du tissu, les deux formes d'insuffisance cardiaque.

Dans l'IC à FEVG réduite, l'agression initiale — infarctus, myocardite, toxique, surcharge volumétrique — détruit des cardiomyocytes. La perte cellulaire domine, et le tissu conjonctif comble le vide : fibrose de remplacement, c'est-à-dire cicatrice. Les survivants s'allongent, le ventricule se dilate et se sphéricise, la contrainte pariétale augmente, l'activation neuro-hormonale s'emballe et entretient la mort cellulaire. Le remodelage est excentrique et autoaggravant.

Dans l'IC à FEVG préservée, le cardiomyocyte ne meurt pas : il grossit et se raidit. Sa titine hypophosphorylée le rend intrinsèquement plus dur ; la fibrose qui l'entoure est interstitielle et diffuse, pas cicatricielle. La cavité ne se dilate pas, elle se réduit : remodelage concentrique, contrainte pariétale normale voire basse, activation neuro-hormonale moins intense.

8.1. Pourquoi les mêmes médicaments ne marchent pas

Tout découle du tableau précédent. Les traitements qui transforment le pronostic de l'IC à FEVG réduite agissent en freinant l'activation neuro-hormonale et en inversant le remodelage excentrique : ils réduisent la contrainte pariétale et font régresser la dilatation. Appliquez-les à un ventricule petit, épais, à contrainte pariétale normale, dont la rigidité est intracellulaire et la maladie entretenue par l'inflammation métabolique : il n'y a rien à faire régresser par ce mécanisme. La cible n'existe pas ici.

La recherche s'est donc déplacée vers d'autres leviers : voie du GMP cyclique, inflammation, tissu adipeux, surcharge sodée, métabolisme. Les résultats positifs obtenus depuis quelques années viennent d'abord de molécules à effet métabolique — inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (EMPEROR-Preserved, DELIVER) et agonistes du récepteur du GLP-1 chez l'obèse (STEP-HFpEF) — plutôt que des bloqueurs neuro-hormonaux historiques : c'est la meilleure validation clinique du nouveau paradigme. L'opposition n'est toutefois pas absolue : un antagoniste non stéroïdien des récepteurs minéralocorticoïdes, la finérénone (FINEARTS-HF, 2024), a depuis montré un bénéfice sur les événements d'insuffisance cardiaque dans l'IC à FEVG légèrement réduite et préservée. Retenez la hiérarchie, pas le slogan : le terrain métabolique est devenu la cible principale, il n'est pas la cible exclusive.

9. Ce que ce cours ne traite pas, et où le retrouver

Ce cours est volontairement limité aux mécanismes. Trois sujets voisins en ont été exclus : l'algorithme d'estimation des pressions de remplissage et ses seuils, ainsi que la mesure de la FEVG, qui appartiennent aux cours d'échocardiographie consacrés à la fonction diastolique et à la fonction ventriculaire gauche ; et la démarche diagnostique clinique de l'insuffisance cardiaque, objet du cours suivant de cette discipline.

10. Points clés à retenir

11. Pièges fréquents

Sources

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3. Paulus WJ, Tschöpe C. A novel paradigm for heart failure with preserved ejection fraction: comorbidities drive myocardial dysfunction and remodeling through coronary microvascular endothelial inflammation. J Am Coll Cardiol. 2013;62(4):263-71. doi:10.1016/j.jacc.2013.02.092
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Cours de la Pr Ag Yosra Messaoudi, Faculté de Médecine de Sousse.