Les dyslipidémies : du métabolisme des lipoprotéines à la stratégie hypolipémiante

1. Introduction : pourquoi ce cours change la vie de vos patients

Les dyslipidémies sont des désordres du métabolisme des lipoprotéines. Elles se traduisent biologiquement par une élévation du LDL-cholestérol (LDL-C) et/ou des triglycérides (TG), et/ou une baisse du HDL-cholestérol (HDL-C). Derrière cette définition sèche se cache le facteur de risque cardiovasculaire le plus causal et le plus modifiable que nous connaissions : contrairement à l'âge ou au sexe, on peut baisser un LDL-C, et chaque millimole retirée retire du risque.

En Tunisie, l'ampleur du problème est considérable. L'enquête nationale ATERA-Survey (2019) retrouvait une dyslipidémie chez 48,5 % des sujets de 25 à 75 ans. L'étude THES (2016) retrouvait 40,9 % de dyslipidémies tous types confondus chez les 15 ans et plus, dont 11,8 % d'hypercholestérolémie — et surtout, 83,6 % de ces dyslipidémies n'avaient jamais été diagnostiquées. C'est le chiffre le plus important de ce cours : la maladie est massivement présente et massivement invisible. Chez les patients de plus de 55 ans porteurs d'une maladie cardiovasculaire symptomatique, la prévalence atteint 88 % ; elle avoisine 45 % chez les sujets asymptomatiques.

Avec l'HTA, le diabète et le tabagisme, les dyslipidémies constituent l'un des quatre facteurs de risque majeurs des maladies cardiovasculaires. On distingue :

• les dyslipidémies primitives, le plus souvent d'origine génétique, mais dont l'expression est fortement modulée par l'alimentation et l'environnement ;
• les dyslipidémies secondaires, conséquence d'une maladie ou d'un médicament, et qui régressent avec le traitement de la cause.

Retenez dès maintenant la logique de toute la prise en charge : on ne traite pas un chiffre, on traite un risque. L'évaluation initiale et les objectifs thérapeutiques dépendent du risque cardiovasculaire global du patient, pas du seul taux de LDL-C.

2. Rappel physiologique : comment le corps transporte des graisses dans de l'eau

2.1. Les fractions lipidiques et le problème de la solubilité

Quatre fractions lipidiques circulent : le cholestérol (membranes cellulaires, hormones stéroïdiennes, acides biliaires), les triglycérides (production et stockage d'énergie), les phospholipides (constituants membranaires) et les acides gras libres (source énergétique de substitution, précurseurs des corps cétoniques).

Les lipides sont hydrophobes, le plasma est hydrophile. Ils ne peuvent donc pas circuler à l'état libre : ils voyagent emballés dans des lipoprotéines, véritables « conteneurs » globulaires faits d'une monocouche externe hydrophile (phospholipides, cholestérol libre, apoprotéines) entourant un cœur hydrophobe (triglycérides, esters de cholestérol).

2.2. Les cinq classes de lipoprotéines

Deux particules méritent une mention à part. La Lp(a) est une LDL modifiée sur laquelle s'accroche l'apo(a), homologue du plasminogène : elle est à la fois athérogène et prothrombotique, et son taux est essentiellement déterminé génétiquement. La Lp(x), riche en cholestérol libre et en phospholipides d'origine biliaire, apparaît au cours des cholestases : elle explique l'hypercholestérolémie parfois majeure de ces situations, mais son caractère athérogène n'est pas établi — à la différence de la Lp(a).

Point capital souvent négligé : toutes les LDL ne se valent pas. Si toutes sont athérogènes, les LDL petites et denses — celles que génère l'insulinorésistance — pénètrent plus facilement l'intima, s'oxydent plus vite et sont donc la sous-population la plus dangereuse. C'est pourquoi un patient diabétique avec un LDL-C « normal » peut néanmoins être à très haut risque.

2.3. Les apoprotéines : les « étiquettes d'adressage »

Au-delà de leur rôle structural, les apoprotéines servent de ligands aux récepteurs cellulaires et de régulateurs enzymatiques. Ce sont les codes postaux du système.

• Apo A-I : principale apoprotéine des HDL, active la LCAT, pivot du transport inverse ; corrélée positivement au HDL2 (fraction anti-athérogène).
• Apo B100 : une seule molécule par particule de VLDL, IDL, LDL et Lp(a). Doser l'apoB, c'est donc compter les particules athérogènes.
• Apo B48 : structure des chylomicrons.
• Apo CII : cofacteur activateur de la lipoprotéine lipase (LPL). Apo CIII : au contraire inhibiteur de la LPL.
• Apo E : permet la captation hépatique des remnants (IDL, remnants de chylomicrons).

2.4. Les trois voies du métabolisme

a) La voie exogène. Après un repas, les lipides alimentaires sont émulsionnés par les sels biliaires, hydrolysés par les lipases (salivaire, gastrique, pancréatique), absorbés puis réestérifiés dans l'entérocyte et assemblés autour de l'apo B48 : ce sont les chylomicrons. Sécrétés dans la lymphe puis le sang, ils sont « déchargés » de leurs TG par la LPL ancrée à l'endothélium capillaire du muscle et du tissu adipeux (activée par l'apo CII). Le résidu, ou remnant, enrichi en esters de cholestérol et en apo E, est capté par le foie.

b) La voie endogène. En période interprandiale, le foie exporte ses propres TG (synthétisés notamment à partir des glucides) dans les VLDL. Même scénario : la LPL les appauvrit en TG, générant des IDL, dont la majorité subit l'action de la lipase hépatique et revient dans la circulation sous forme de LDL. Les LDL transportent les trois quarts du cholestérol circulant et livrent leur cargaison via le récepteur LDL (LDL-R), qui reconnaît l'apo B100.

Ce point mérite qu'on s'y arrête, car c'est là que se joue toute la thérapeutique. Le cholestérol intracellulaire libéré exerce un rétrocontrôle : il inhibe l'HMG-CoA réductase (enzyme clé de la synthèse endogène) et réduit l'expression des LDL-R. Inversement, si l'on bloque l'HMG-CoA réductase (statines), la cellule hépatique, en manque de cholestérol, multiplie ses récepteurs LDL et aspire le LDL-C plasmatique. Par ailleurs, la protéase PCSK9 dégrade ces récepteurs après internalisation : l'inhiber, c'est prolonger leur durée de vie et démultiplier l'épuration. Toute la pharmacologie moderne tient dans ces deux phrases.

c) Le transport inverse du cholestérol. Les HDL natives, discoïdales, captent le cholestérol libre des tissus périphériques — y compris de la paroi artérielle et des macrophages spumeux — via des transporteurs comme ABCA1. Ce cholestérol est estérifié par la LCAT, migre au cœur de la particule qui devient sphérique (HDL3), puis s'enrichit encore (HDL2). Les esters de cholestérol peuvent être échangés contre des TG avec les lipoprotéines à apo B100 sous l'action de la CETP — échange physiologique, mais fortement accentué en cas d'hypertriglycéridémie et d'insulinorésistance, ce qui appauvrit les HDL et enrichit les LDL en TG (les rendant petites et denses). Les HDL2 sont finalement captées par le foie (récepteur SR-B1) et les tissus stéroïdogènes.

3. Mécanismes des dyslipidémies

3.1. Dyslipidémies primitives

Formes monogéniques : anomalies rares mais sévères, touchant les gènes des apoprotéines (AI, AII, B), des récepteurs (LDL-R), des enzymes du métabolisme (HMG-CoA réductase, LPL, LCAT), de la PCSK9 ou des facteurs nucléaires (PPAR). La transmission peut être dominante, récessive ou polygénique.

Formes polygéniques communes : de loin les plus fréquentes — elles concernent plusieurs pour cent de la population générale et rendent compte de la très grande majorité des hypercholestérolémies rencontrées en pratique. Elles résultent de l'interaction d'anomalies génétiques mineures (absorption intestinale du cholestérol, synthèse des acides biliaires, catabolisme des LDL) avec des facteurs environnementaux — au premier rang desquels une alimentation riche en acides gras saturés et trans.

3.2. Dyslipidémies secondaires

Obésité avec insulinorésistance, insulinopénie, éthylisme chronique, troubles hormonaux (hypothyroïdie, hypercorticisme, hyperœstrogénie), maladies hépatiques et rénales, et médicaments (corticoïdes, inhibiteurs de protéase, œstroprogestatifs, thiazidiques, bêtabloquants non sélectifs, ciclosporine).

4. Conséquences physiopathologiques

4.1. L'athérosclérose

L'athérosclérose est une réponse inflammatoire chronique de la paroi artérielle à une lésion endothéliale. Trois acteurs s'enchaînent :

1. La lésion endothéliale (mécanique, hémodynamique, anoxique, chimique, métabolique, auto-immune) est indispensable : elle augmente la perméabilité endothéliale et favorise l'adhésion plaquettaire.
2. Les LDL en excès s'infiltrent dans l'intima et y subissent une oxydation. Les LDL oxydées sont directement toxiques pour les cellules endothéliales et musculaires lisses.
3. L'inflammation et la thrombose : les LDL oxydées activent CRP, fibrinogène, molécules d'adhésion et cytokines. Les monocytes pénètrent l'intima, phagocytent les lipides et deviennent des macrophages spumeux. Les facteurs de croissance produits font migrer les cellules musculaires lisses de la média vers l'intima, où elles élaborent une matrice collagène qui se calcifie.

La classification de l'American Heart Association distingue six stades : (I) macrophages spumeux isolés, purement microscopiques ; (II) strie lipidique, première lésion macroscopique ; (III) lipides extracellulaires en faible quantité ; (IV) lipides extracellulaires abondants avec cristaux de cholestérol, sans réaction fibreuse ; (V) plaque fibrolipidique non compliquée, saillante, souvent calcifiée, à chape fibreuse intacte ; (VI) plaque compliquée d'ulcération, d'hémorragie intraplaque ou de thrombose.

Les conséquences sont la sténose (ischémie d'aval), l'anévrisme (destruction des lames élastiques, atrophie de la média), la dissection, la thrombose (infarctus, gangrène) et les embolies (cruoriques, plaquettaires ou athéromateuses, notamment cholestéroliques).

4.2. Les dépôts extravasculaires et la lipotoxicité

Les conséquences extravasculaires dépendent du contenu de la lipoprotéine en excès :

• Excès de cholestérol → dépôts sous-cutanés (xanthomes) et oculaires (xanthélasma, gérontoxon).
• Excès de triglycérides → lipotoxicité : dépôts de TG hors du tissu adipeux, touchant surtout le foie (stéatose, puis stéatohépatite pouvant évoluer vers la cirrhose) et le pancréas (pancréatite aiguë et diabète de type 2). Le risque de pancréatite devient significatif au-delà de 8,8 g/l (10 mmol/l) et majeur au-delà de 10 g/l.

5. Diagnostic positif

5.1. Circonstances de découverte et dépistage

La dyslipidémie est asymptomatique dans l'immense majorité des cas : elle se découvre lors d'un dépistage systématique ou ciblé. Selon l'ESC, ce dépistage est indiqué chez toute personne présentant :

• des antécédents familiaux de dyslipidémie familiale ou d'accident vasculaire précoce ;
• une maladie cardiovasculaire avérée ;
• d'autres facteurs de risque : HTA, tabac, diabète de type 2 ;
• une pré-obésité à répartition centrale ou une obésité ;
• une maladie inflammatoire chronique ou une maladie rénale chronique ;
• chez l'homme après 40 ans, chez la femme après 50 ans ou après la ménopause.

En présence de ces facteurs, le dépistage doit être précoce et étendu aux enfants (dès l'âge de 5 ans en cas d'antécédent familial d'hypercholestérolémie familiale, plus tôt en cas de suspicion de forme homozygote). À l'inverse, la recherche d'une anomalie lipidique n'est pas justifiée après 80 ans en prévention primaire. Si le bilan est normal et la situation métabolique stable, un contrôle tous les 5 ans suffit.

5.2. Manifestations cliniques

Signes de dépôts intravasculaires (non spécifiques, liés aux complications de l'athérosclérose) : angine de poitrine, claudication intermittente à l'interrogatoire ; souffles carotidiens ou fémoraux, abolition des pouls, signes ischémiques à l'ECG à l'examen.

Syndrome d'hypercholestérolémie (dépôts extravasculaires) :

• Gérontoxon (arc cornéen) et xanthélasma (dépôt de l'angle interne de la paupière supérieure) : peu spécifiques, observés dans tous les types d'hypercholestérolémie et même en l'absence de trouble lipidique. Ils n'ont de valeur diagnostique qu'avant 45 ans.
• Xanthomes tendineux (tendon d'Achille, extenseurs des doigts) et xanthomes tubéreux juxta-articulaires (coudes, genoux) : quasi spécifiques de l'hypercholestérolémie familiale.
• Xanthomes plans (papules jaune-orangé des mains et des fesses) : propres aux formes homozygotes ; la localisation intercommissurale interdigitale est très évocatrice.
• Xanthomes des plis palmaires (xanthoma striatum palmare) : pathognomoniques du type III.

Syndrome d'hypertriglycéridémie : douleurs abdominales post-prandiales, xanthomes éruptifs (petites vésicules jaune vif, non inflammatoires, non prurigineuses, du tronc, des flancs, des genoux, des coudes et des fesses), stéatose hépatique, hépatosplénomégalie et lipémie rétinienne au fond d'œil (aspect blanchâtre des vaisseaux reflétant le plasma lactescent).

5.3. Le diagnostic biologique : l'EAL

L'exploration d'une anomalie lipidique (EAL) comprend l'aspect du sérum à jeun (clair, opalescent ou lactescent) et le dosage du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-C. Le LDL-C est ensuite calculé par la formule de Friedewald :

Cette formule n'est pas utilisable si les TG dépassent 4 g/l : il faut alors doser directement le LDL-C ou raisonner sur le cholestérol non-HDL : non-HDL-C = CT − HDL-C ≈ LDL-C + 0,3 g/l. Le non-HDL-C a l'avantage d'englober toutes les particules athérogènes (LDL, IDL, VLDL, remnants, Lp(a)).

Le test de décantation (sérum laissé 24 h à 4 °C en position verticale) reste un outil clinique remarquable de simplicité pour typer une hypertriglycéridémie :

Autres examens. Le lipidogramme (électrophorèse) distingue chylomicrons, bande pré-β (VLDL), bande intermédiaire (IDL), bande β (LDL) et bande α (HDL) ; ses indications sont limitées en pratique, sauf pour affirmer un type III (aspect de « broad beta »). Le dosage de l'apoB est particulièrement utile en cas d'obésité, de diabète de type 2, de syndrome métabolique ou d'hypertriglycéridémie. Le dosage de la Lp(a) doit être réalisé au moins une fois dans la vie : un taux > 50 mg/dl (> 125 nmol/l) majore le risque, et un taux ≥ 180 mg/dl (≥ 430 nmol/l) confère un risque comparable à celui d'une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Enfin, ce premier bilan comportera toujours une enquête alimentaire et une enquête familiale.

6. Classification des hyperlipoprotéinémies

6.1. Classification de Fredrickson-OMS

C'est une classification phénotypique — elle décrit la lipoprotéine accumulée, non la cause — fondée sur le cholestérol, les triglycérides et l'aspect du sérum.

6.2. Classification de De Gennes

Plus simple et directement opérationnelle, elle repose sur le rapport CT/TG (en g/l) et guide le choix thérapeutique :

7. Formes cliniques particulières

7.1. Les hypercholestérolémies pures (type IIa)

Hypercholestérolémie familiale (HF) monogénique, de transmission autosomique dominante — 50 % des apparentés du premier degré sont atteints, ce qui rend le dépistage en cascade indispensable. Trois mécanismes :

• Mutation du gène du récepteur LDL (plus de 900 mutations décrites) : forme hétérozygote fréquente (≈ 1/250 individus), forme homozygote exceptionnelle (≈ 1/160 000 à 1/320 000) et gravissime.
• Mutation de l'apo B100 : défaut de reconnaissance de la LDL par son récepteur ; moins fréquente (≈ 1/700) et moins sévère.
• Mutation activatrice (gain de fonction) de PCSK9 : cause rare, responsable de moins de 3 % des hypercholestérolémies familiales monogéniques (ordre de grandeur 1/10 000 à 1/100 000). À l'inverse, une mutation perte de fonction de PCSK9 augmente le nombre de récepteurs LDL et abaisse le LDL-C — observation naturelle qui a inspiré les anti-PCSK9.

Forme homozygote : début avant 6 ans, tableau de xanthomatose cutanéo-tendineuse hypercholestérolémique familiale, cholestérol total entre 6 et 12 g/l, infarctus possible dès la première décennie, espérance de vie très réduite sans traitement. Forme hétérozygote : cholestérol entre 3,5 et 5 g/l, xanthomes tendineux ou tubéreux dès 30 ans dans 75 % des cas, infarctus fréquents avant 40-50 ans en l'absence de traitement.

Forme polygénique : de très loin la plus fréquente — elle représente environ 90 % des hypercholestérolémies et concerne plusieurs pour cent de la population générale (contre ≈ 0,4 % pour l'ensemble des formes monogéniques). Pas de caractère familial marqué, pas de xanthomes, hypercholestérolémie plus modérée, complications au-delà de 50 ans. Elle est fréquemment révélée ou aggravée par des erreurs diététiques.

Biologie : cholestérol > 2,5 g/l, LDL-C > 1,6 g/l avec apoB augmentée, HDL-C normal ou bas, TG normaux, sérum clair à jeun et après décantation.

7.2. Les hypertriglycéridémies pures

Type I — hyperchylomicronémie familiale. Très rare (2 cas/million), autosomique récessive, par mutation bi-allélique de l'un des gènes du complexe de la lipolyse : LPL (le plus souvent), APOC2 (apo CII), APOA5, LMF1 ou GPIHBP1. L'apo CIII est, quant à elle, un inhibiteur physiologique de la LPL et une cible thérapeutique prometteuse, mais son gain de fonction n'est pas une cause reconnue de chylomicronémie familiale. Révélation avant 10 ans par des douleurs abdominales pseudo-chirurgicales, une xanthomatose papulo-éruptive intermittente, une hépatosplénomégalie et une lipémie rétinienne. TG > 10 g/l, pouvant dépasser 100 g/l. Il n'y a pas d'athérosclérose — le danger est la pancréatite aiguë récidivante et ses complications (pseudokystes, hémorragie, insuffisance pancréatique).

Type IV — hypertriglycéridémie endogène. L'une des plus courantes (≈ 1 % de la population). Deux mécanismes : augmentation de production des TG (insulinorésistance, afflux d'AGL vers le foie) et diminution du catabolisme (altération de la LPL). Familiale dominante ou, le plus souvent, sporadique. Son expression est très dépendante de l'environnement : forme glucido-dépendante, alcoolo-dépendante ou pléthoro-dépendante. Sérum trouble sans collet ; TG élevés ; HDL-C bas ; LDL-C normal mais avec des LDL petites et denses très athérogènes. Elle devient franchement athérogène lorsqu'elle s'intègre dans un syndrome métabolique.

Type V — hypertriglycéridémie mixte. Rarissime dans sa forme familiale, mais le phénotype V est fréquent (1 à 2/1000). Il résulte presque toujours de la conjonction d'une dyslipidémie primitive (IIb ou IV) et de plusieurs causes secondaires (obésité abdominale, excès de glucides, alcool, diabète déséquilibré, corticoïdes, œstrogènes, grossesse). Sérum lactescent avec collet sur sérum trouble ; TG de 10 à 100 g/l. Risque majeur de pancréatite.

7.3. Les hyperlipidémies mixtes

Type IIb — hyperlipidémie combinée familiale. La plus fréquente des dyslipidémies familiales (1/100 à 1/200), autosomique dominante à expression variable, liée à une hypersynthèse d'apo B100. Elle se révèle rarement avant 20-30 ans et s'associe volontiers au syndrome métabolique. Trait caractéristique : le phénotype varie dans le temps et dans la famille (IIa, IIb, IV chez les différents apparentés). Gérontoxon et xanthélasma possibles, jamais de xanthomes tendineux. Très athérogène : le dépistage familial précoce est capital.

Type III — dysbêtalipoprotéinémie. Rare (≈ 1/5000), liée à l'isoforme E2/E2 de l'apo E, qui a la plus faible affinité pour le récepteur hépatique, d'où l'accumulation d'IDL. Seuls 10 % des sujets E2/E2 expriment la maladie : un facteur surajouté (insulinorésistance, obésité, excès alimentaires) est nécessaire. Athérogénicité tripolaire et sévère (coronaires, carotides internes, artères des membres inférieurs). Xanthomes des plis palmaires pathognomoniques, xanthomes tubéreux caractéristiques. Élévation équilibrée du CT et des TG (rapport en g/l proche de 1), diagnostic confirmé par la bande β large à l'électrophorèse.

7.4. Formes rares

Hypoalphalipoprotéinémies (HDL-C < 0,40 g/l) : primitives très rares : déficit complet en LCAT (maladie de Norum) associant opacités cornéennes, anémie hémolytique et néphropathie protéinurique évolutive ; fish-eye disease, déficit partiel dit « alpha-LCAT », limité aux opacités cornéennes, sans anémie ni atteinte rénale ; maladie de Tangier : amygdales orangées, hépatomégalie, neuropathie périphérique, athérosclérose prématurée) ; secondaires beaucoup plus fréquentes (insulinorésistance, tabagisme, bêtabloquants, stéroïdes anabolisants).

Hyper-Lp(a) : déterminisme essentiellement génétique, à évoquer devant une atteinte vasculaire précoce disproportionnée par rapport aux facteurs de risque. Les hypolipémiants classiques y sont peu efficaces : l'attitude est de contrôler d'autant plus rigoureusement tous les autres facteurs de risque.

8. Les dyslipidémies secondaires

Devant toute anomalie lipidique, la recherche d'une cause secondaire est systématique : elle peut se corriger avec le traitement de l'affection causale. Le cas de figure le plus fréquent est celui d'une cause secondaire qui révèle ou aggrave une dyslipidémie primitive préexistante ; une fois la cause traitée, le phénotype peut changer et doit être réévalué.

Bilan minimal d'orientation, guidé par le contexte : TSH, glycémie, créatininémie, protéinurie, bilan de cholestase.

9. Évaluation du risque cardiovasculaire : l'étape qui commande tout

Une fois la dyslipidémie confirmée, l'évaluation du risque cardiovasculaire (RCV) global fixe les objectifs. Plus le risque est élevé, plus la cible de LDL-C est basse.

Le patient est d'emblée classé à haut ou très haut risque, sans calcul de score, en présence de : maladie cardiovasculaire documentée (cliniquement ou en imagerie : sténose > 50 %), insuffisance rénale chronique modérée à sévère (DFGe < 60 ml/min/1,73 m² et/ou rapport albuminurie/créatininurie > 30 mg/g), diabète à haut risque, ou hypercholestérolémie familiale.

En dehors de ces situations, on calcule un score. L'ESC 2021 recommande SCORE2 avant 70 ans et SCORE2-OP après, fondés sur l'âge, le sexe, la PAS, le tabac et le non-HDL-cholestérol, pondérés selon le niveau de risque du pays — la Tunisie est classée pays à très haut risque cardiovasculaire. En Tunisie, l'INEAS recommande le score Globorisk (40-74 ans ; sexe, tabac, diabète, PAS, cholestérol total) : risque très élevé si > 30 %, élevé de 20 à 30 %, modéré de 10 à 19 %, faible < 10 %.

Chez les patients à risque apparemment faible, il faut rechercher des facteurs modificateurs : complications gravidiques (diabète gestationnel, prééclampsie, prématurité, fausse couche), maladies auto-immunes ou inflammatoires, séropositivité VIH, antécédents familiaux d'athérosclérose prématurée, précarité socio-économique, maladie mentale, origine ethnique à haut risque. En cas d'incertitude persistante, on peut recourir au score calcique coronaire, à la recherche échographique de plaques carotidiennes ou fémorales, à la vitesse de l'onde de pouls, voire au dosage de la troponine ou des peptides natriurétiques.

10. Traitement

10.1. Les mesures hygiéno-diététiques : jamais optionnelles

Elles s'adressent à tous les patients, quel que soit le niveau de risque, et sont maintenues à vie. En prévention primaire chez un sujet à risque faible ou modéré, elles sont instituées seules pendant au moins 3 mois avant d'envisager un médicament. En revanche, l'hypolipémiant est débuté d'emblée, en même temps que la diététique, dans deux situations : en prévention secondaire, et en prévention primaire à haut ou très haut risque — hypercholestérolémie familiale, LDL-C ≥ 1,90 g/l, diabète à haut risque, insuffisance rénale chronique modérée à sévère, ou LDL-C très éloigné de la cible.

Mesures générales : sel < 5 g/j ; limitation des sucres ajoutés et des sodas ; arrêt de l'alcool ; aliments riches en antioxydants (fruits, légumes, fruits secs) ; activité physique d'au moins 30 minutes par jour, progressive et adaptée ; arrêt du tabac actif et passif.

Mesures quantitatives (si surcharge pondérale) : réduction de 25 à 30 % de l'apport énergétique total (AET), soit un déficit de 300 à 500 kcal/j, pour une perte de 5 à 10 % du poids initial sur 6 mois — suffisante pour améliorer profil lipidique, glycémique et tensionnel via l'insulinorésistance.

Mesures qualitatives, adaptées au phénotype :

10.2. Les médicaments hypolipémiants

Les statines (inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase). Mécanisme : en inhibant de façon réversible l'enzyme clé de la synthèse du cholestérol, elles réduisent le cholestérol intra-hépatocytaire, ce qui lève le rétrocontrôle et augmente la densité des récepteurs LDL membranaires, d'où une épuration accrue du LDL-C circulant. S'y ajoutent des effets pléiotropes : stabilisation de la plaque, réduction du contenu lipidique des cellules spumeuses, effet anti-inflammatoire. Effets : −20 à −60 % de LDL-C selon la molécule et la dose (≈ 20-30 % pour les faibles intensités, 30-50 % pour les intensités modérées, ≥ 50 % pour les fortes intensités), −20 à −50 % de CT, −10 à −30 % de TG, +5 à +10 % de HDL-C.

Les fibrates (fénofibrate, ciprofibrate, gemfibrozil). Mécanisme : agonistes des récepteurs nucléaires PPAR-α hépatiques, ils diminuent la synthèse des VLDL, augmentent leur catabolisme par stimulation de la LPL et stimulent le transport inverse. Effets : −50 % de TG, −10 à −30 % de LDL-C, +10 à +15 % de HDL-C, et surtout modification qualitative des LDL qui deviennent plus grandes, moins denses et moins oxydables. Effets indésirables : cytolyse hépatique (arrêt si transaminases > 3 N), lithiase biliaire, douleurs abdominales, dysfonction érectile, rhabdomyolyse en cas d'association aux statines. Contre-indiqués en cas d'insuffisance hépatique ou rénale sévère ; majoration du risque hémorragique sous AVK (contrôle rapproché de l'INR).

Ézétimibe : inhibiteur de l'absorption intestinale du cholestérol, −15 à −20 % de LDL-C ; l'étude IMPROVE-IT a montré un bénéfice cardiovasculaire additionnel en association à une statine. Résines (cholestyramine) : chélation des acides biliaires, −15 à −25 % de LDL-C à pleine dose ; utiles en cas d'intolérance aux statines ou chez l'enfant ; effets digestifs, et interactions par défaut d'absorption imposant un délai de 2 heures avec les autres traitements. Inhibiteurs de PCSK9 (alirocumab, évolocumab) : anticorps monoclonaux sous-cutanés toutes les 2 à 4 semaines, qui empêchent la dégradation des récepteurs LDL et abaissent le LDL-C de 40 à 60 % en sus d'une statine (réduction cumulée pouvant atteindre 80-85 %) ; l'étude ODYSSEY OUTCOMES (alirocumab, LDL-C cible 0,25-0,50 g/l) et l'étude FOURIER (évolocumab) ont démontré un bénéfice clinique additionnel en prévention secondaire ; les analyses de FOURIER et d'IMPROVE-IT n'ont pas mis en évidence de seuil délétère jusqu'à des LDL-C d'environ 0,2 g/l. Acides gras oméga-3 à dose pharmacologique : effet hypotriglycéridémiant, bénéfice sur le risque résiduel (étude REDUCE-IT).

Formes gravissimes : la LDL-aphérèse (extraction sélective des LDL, toutes les 1 à 2 semaines, −55 à −70 %) et, exceptionnellement, la transplantation hépatique chez l'homozygote sans récepteur LDL. La thérapie génique reste au stade de la recherche.

10.3. Indications : les cibles chiffrées

Hypercholestérolémies : mesures hygiéno-diététiques dès que le LDL-C dépasse l'objectif (efficacité modeste : −5 à −10 %), puis statine choisie selon l'écart entre le LDL-C initial et la cible. Si la cible n'est pas atteinte à dose maximale tolérée : ajouter l'ézétimibe, puis un inhibiteur de PCSK9. Dans les formes homozygotes, les statines sont peu ou pas efficaces (absence de récepteurs à stimuler) : traitement hypolipémiant intensif à la dose maximale tolérée et LDL-aphérèse.

Hypertriglycéridémies : dans le type IV, les mesures hygiéno-diététiques suffisent dans plus de 80 % des cas — ce sont les dyslipidémies les plus « diétosensibles ». L'indication des fibrates dépend du risque vasculaire : si risque modéré, TG > 5 g/l ; si risque élevé et après normalisation du LDL-C, TG > 2 g/l. Les oméga-3 sont une alternative. Dans le type I, le traitement est purement diététique (< 30 g de lipides/j, sous conduite spécialisée).

Hyperlipidémies mixtes : diététique combinée, et toujours commencer par une statine pour normaliser le LDL-C (ou le non-HDL-C si TG > 4 g/l). La persistance d'une hypertriglycéridémie ou d'un HDL-C bas après normalisation du LDL-C définit le risque résiduel, que l'on traite par fibrate ou oméga-3. L'association gemfibrozil-statine est formellement contre-indiquée (risque majeur de rhabdomyolyse) ; seul le fénofibrate peut être associé, avec prudence.

Dyslipidémies secondaires : traiter la cause (perte de poids, équilibration du diabète, retour à l'euthyroïdie, arrêt du médicament en cause) puis réévaluer le phénotype. Si la cause n'est pas curable, le traitement rejoint celui de la forme primitive.

10.4. Surveillance au long cours

Clinique, à chaque consultation : poids, tour de taille, pression artérielle, examen cardiovasculaire complet (pouls, souffles), recherche de dépôts extravasculaires — la régression des xanthomes tendineux est un excellent marqueur d'efficacité —, recherche de signes d'intolérance médicamenteuse, et réévaluation du risque cardiovasculaire.

Biologique : contrôle du bilan lipidique 3 mois après l'instauration des mesures hygiéno-diététiques ; puis tous les 3 à 6 mois après introduction d'un hypolipémiant ; puis annuellement une fois la cible atteinte, essentiellement pour vérifier l'observance. Le dosage des CPK n'est demandé qu'en cas de symptôme musculaire.

Vasculaire : ECG de repos annuel ; épreuve d'effort tous les 2 à 5 ans selon le contexte ; écho-doppler des troncs supra-aortiques, de l'aorte abdominale et des membres inférieurs tous les 3 à 5 ans chez les patients à plus haut risque (hypertendus, fumeurs). La mesure annuelle systématique de l'index de pression systolique et de l'épaisseur intima-média n'est pas validée.

11. Points clés à retenir

12. Pièges fréquents

Sources

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13. Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019;380(1):11-22. Essai REDUCE-IT. doi:10.1056/NEJMoa1812792

Cours de la Pr Ag Yosra Messaoudi, Faculté de Médecine de Sousse.